若问当今癌症治疗哪家热，懂行的或者不懂行的十有八九会蹦出四个字“免疫治疗”！对，那肿瘤的免疫治疗到底有多热呢？让我们把目光转向9月末在奥地利召开的2015年“欧洲癌症大会”。今年大会关注的一个亮点就是，在长期关注肿瘤的靶向治疗后，医生们愈发对采用免疫治疗多种癌症感兴趣。而且鉴于目前免疫疗法在晚期黑色素瘤的临床治疗上取得的非凡成果，所有人都相信免疫治疗可能将彻底改变未来癌症治疗的方向，并成为今后癌症治疗的第三代标准模式。

上文的开篇絮絮叨叨，小编只想强调弄懂免疫、炎症和癌症发生发展之间的关系，是目前肿瘤学研究的热门所在。所以，今天小编打算紧接着上次JAK/STAT信号通路的介绍，再和大伙聊一聊同样与免疫、炎症反应有千丝万缕关系的NF-κB信号通路。

科学家在哺乳动物中迄今发现了5种核因子-κB (NF-κB)蛋白家族：NF-κB2 (p52)、NF-Κb1 (p50)、c-Rel，RelA (p65)和RelB。这些蛋白通过与多种基因的启动子和增强子序列位点特异性结合，调节基因的转录和表达，参与免疫、炎症、应激等反应，同时也参与调控细胞分化、增殖、凋亡等过程。NF-κB的激活途径主要有经典途径和旁路途径两条，这两条途径的激活最终都是通过磷酸化IκBα蛋白，并解除其对NF-κB的抑制来实现，具体的过程大家可以参考教科书。今天我们主要讨论的是NF-κB与慢性炎症及肿瘤形成的关系。

慢性炎症与肿瘤的关系

在谈论这个问题前，我们先得说说炎症与肿瘤的关系。人们很早就注意到，虽然炎症反应是机体重要的主动防御机制，但是慢性炎症却是肿瘤发生发展的诱发因素之一。当机体发生炎症反应时，会启动天然免疫应答，这些天然免疫应答细胞能够释放炎症因子。而这些细胞因子的转录则依赖于NF-κB的激活，它们包括白细胞介素IL-1、IL-6、IL-8、活性氧类、环加氧酶-2、一氧化氮合酶和生长因子等。这些因子形成的特殊微环境，正是癌症形成的元凶，它们不仅直接诱导正常细胞中的原癌和抑癌基因突变，使正常细胞发生癌变；同时它们还促进肿瘤细胞的增殖、抗凋亡、迁移、血管发生，使癌症进一步恶化；最可恶的是，这些肿瘤相关性炎症通过产生促炎和抗炎信号，导致肿瘤生长并逃避免疫监视。形象的来说，慢性炎症就像班级里的坏同学，抽烟、喝酒、打架，时间一长就会把周围的同学带坏，所以大家要特别注意慢性炎症的危害，把肿瘤扼杀在摇篮中。

NF-κB激活机制

那扯了这么多，我们来点干货，究竟NF-κB是如何诱发肿瘤发生发展的呢？NF-κB能转化细胞的证据最初来源于人们从一种禽类逆转录病毒中发现的v-Rel基因，此基因编码的蛋白质有高度的致癌性，能使鸡产生恶性肿瘤。后期研究发现，v-Rel编码的蛋白属于NF-κB的Rel亚家族，而且其他陆续发现的几种致癌病毒也是通过NF-κB的激活来致癌的。根据Hanahan和Weinberg的理论，肿瘤细胞有几大标志性特征：1）自分泌生长信号；2）无视生长抑制信号；3）抗凋亡；4）无限增殖能力；5）持续的血管生成；6）组织侵润和转移；7）逃避免疫摧毁；8）促进肿瘤的炎症反应；9）细胞能量异常；10）基因组的不稳定（如下示意图）。

来源：D. Hanahan, R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the nextgeneration, Cell, 144 (2011) 646-674.

实际上，NF-κB所参与的靶基因激活正好直接或间接介导了上述的大部分过程。接下来，我们举一些具体的例子。首先，周期蛋白D1、周期蛋白依赖激酶Cdk2、c-myc等基因转录受NF-κB的调节。在乳腺癌、结肠癌、淋巴癌等癌症中，NF-κB的持续性激活导致与细胞周期相关的蛋白活性异常。其次，持续性激活的NF-κB能提高一些促进肿瘤生长的细胞因子水平，如IL-1β（急性白血病生长因子）；TNF（恶性淋巴肉芽肿瘤、T细胞淋巴癌、神经胶质瘤生长因子）；IL-6（多发性骨髓瘤的生长因子）。肿瘤发展的两个重要阶段是组织侵润和转移，这两个过程也是由NF-κB依赖的基因所调节的，包括基质金属蛋白酶、尿激酶纤维蛋白溶酶元激活剂以及白细胞介素IL-8。此外，肿瘤细胞的生长和组织侵润需要不断有新血管的形成，而介导新血管生成的相关蛋白的基因受NF-κB的调节。其中就有血管生成因子家族中最重要的成员——血管内皮细胞生长因子（VEGF），持续性激活的NF-κB能增强VEGF基因的转录。最后，NF-κB的持续性激活也能导致细胞的抗凋亡，抵抗化疗药物的诱导凋亡作用。其主要机理是NF-κB可以大量抑制细胞凋亡相关基因的转录，如细胞凋亡蛋白抑制物c-IAP1/c-IAP2、肿瘤坏死因子受体结合因子TRAF1/TRAF2和白介素转换酶抑制蛋白cFLIP，以及锌指蛋白A20。

以上介绍的几种NF-κB介导的肿瘤形成机制能够相互协调，在不同信号传递水平上相互作用，共同促进肿瘤的发生与发展。目前针对NF-κB的肿瘤靶向治疗是癌症治疗的热点之一，其主要思路是抑制NF-κB的活性；抑制IκBα蛋白的磷酸化，避免其被泛素化降解；抑制NF-κB的DNA结合活性等。然而，小编想强调的是，NF-κB同时也具有介导免疫应答的正常生理功能。机体受感染后的炎症反应需要启动NF-κB信号通路，转录一些细胞因子来介导免疫应答，以清除入侵的病原菌。对NF-κB的抑制在缓解肿瘤发生发展的同时，也将抑制正常的免疫应答，所以如何平衡这两者的关系，也是大家必须考虑的重点。