2017年5月，Gay等^[1]在《J Thorac Oncol》上发文，报道了两个有趣的案例：两位NRG1融合的肺癌患者通过二代EGFR-TKI阿法替尼治疗，PFS分别为12个月和10个月。案例1患者是一位42岁从不吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随肝转移和颞骨转移，二代基因测序没有发现EGFR、ALK、ROS1、KRAS等突变，只有TP53突变。患者在接受了4个周期的培美曲塞联合铂类化疗后，进行了RNA测序，发现其具有SLC3A2-NRG1基因融合，随后应用了阿法替尼（40mg qd）治疗，在服药2-3天后，患者咳嗽和气短症状便有了很大的改善。CT和MRI显示原发肿瘤和颞骨转移灶都发生了明显缩小，疗效评估达到部分缓解（PR）并维持了12个月。案例2患者是一位62岁从不吸烟的男性白种人，诊断为早期肺癌，行右下肺切除术+淋巴结清扫。手术后几个月，发现了左肾上腺转移，二代测序显示只有TP53和MYC基因突变，RNA测序发现患者具有CD74-NRG1基因融合，于是也应用了阿法替尼（40mgqd）治疗，疗效评估PR并维持了10个月。

2017年10月，Muscarella等^[2]在《J Thorac Oncol》上报道了一例CD74-NRG1融合基因与ALK基因融合基因同时存在的晚期肺腺癌病人，患者为65岁从不吸烟的男性白种人，2012年5月病理诊断为印戒细胞肺腺癌伴随淋巴结、脾脏、骨转移，二代基因测序显示CD74-NRG1融合基因与ALK基因突变同时存在，患者随后接受了化疗和克唑替尼、色瑞替尼等多重治疗，存活至今已5年。

2017年12月，Cheema等^[3]也在《J Thorac Oncol》上报道了一例拥有CD74-NRG1融合基因的肺腺癌病人，患者为62岁从不吸烟的亚洲女性，没有远处转移，肺部肿块穿刺证实病理类型为浸润性粘液腺癌，且没有检测到常见的EGFR和ALK等基因状态改变，由于肿瘤多发且不可切除，该患者接受了培美曲塞联合铂类化疗，病情得到一定的缓解。但随后患者的病情恶化，二代测序显示该患者具有CD74-NRG1融合，随后应用了阿法替尼（40mgqd）治疗，治疗2周后患者的症状得到了明显改善，影像学资料也显示肿瘤明显缩小，疗效评估为PR并维持了26周。

NRG1是EGF配体家族的一员，通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号^[4,5]。NRG1信号参与了几个器官系统的发展和功能，疾病的发生和癌症发展过程^[6-8]。NRG1融合会导致HER2和HER4信号通路持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤发生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因导致的HER2和HER4通路的持续活化，诱导肿瘤细胞死亡^[1]。

2014年1月，CD74-NRG1融合基因首次由Fernandez-Cuesta等^[9]人在《Cancer Discov》报道，其通过对25例从未吸烟的KRAS和EGFR基因阴性的肺腺癌患者进行转录组测序，发现了CD74-NRG1融合基因占4%（1/25）,随后作者运用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）在15例浸润性粘液肺腺癌病人中，发现CD74-NRG1融合基因占27%（4/15），提示了CD74-NRG1融合基因与浸润性粘液肺腺癌有着密切的关系。2014年6月，Nakaoku T等^[10]人在《Clin  Cancer Res》上首次报道了SLC3A2-NRG1融合基因，他们在从未吸烟的浸润性粘液肺腺癌病人中，发现6例患者拥有SLC3A2-NRG1融合基因，频率为17.6%（6/34）。2014年7月，GowCH等^[11]人在《Med.Oncol》上也报道了台湾的一个小组在13例浸润性粘液肺腺癌中发现了1例CD74-NRG1融合基因病人（8%）。

2014年12月，Dhanasekaran等^[12]人在《Nat Commun》上报道了NRG1新的融合伙伴：RBPMS和SDC4。

2015年7月，Yeonjoo等^[13]人在《J Thorac Oncol》上首次报道了1例拥有VAMP2-NRG1融合基因的非小细胞肺癌，作者运用RNA测序技术分析了100多例非小细胞肺癌患者，发现了1例CD74-NRG1融合基因患者和1例VAMP2-NRG1融合基因患者，其中AMP2-NRG1融合基因患者是一名67岁从未吸烟的女性，基因测序没有发现EGFR、KRAS和BRAF基因突变和ALK、ROS1、RET等融合基因。

2016年9月，Dong等^[14]也在《Oncotarget》上报道，通过二代测序检测59例浸润性粘液肺腺癌病人，NRG1融合为16例，融合伙伴SLC3A2占13例（81.25%），融合伙伴CD74-NRG1占3例（18.75%）。其中10例NRG1融合并发KRAS基因突变（62.5%），2例NRG1融合并发NRAS Q61L突变和EML4-ALK融合。

2017年5月，《Nat Med》杂志MSKCC癌症研究中心的采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者、接近300多种肿瘤进行二代基因测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中NRG1融合4例，非小细胞肺癌占0.13%（2/1563），且均为肺腺癌，融合伙伴均为CD74；乳腺癌占0.08%（1/978），融合伙伴为FOXA1；原发灶未明肿瘤1例，融合伙伴为CD74^[15]。

随着二代基因测序技术的发展革新，越来越多新靶点被发现，如NRG1融合，针对这些靶点的靶向药也在不断发展中，同时其中老药新用也值得重视，阿法替尼用于NRG1融合具有很好的疗效，为更多患者带来希望。考虑到肿瘤的多样性，需开展有针对性的、全面的检测才能筛选出携带这些基因变异的患者，从而为患者提供基因靶向治疗的机会。

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