近日，雷德伍德城斯坦福大学医学部的 Ransohoff 博士于 NEJM 杂志发表了一篇文章，报道了一例 Vismodegib 耐药的基底细胞癌向鳞状上皮样改变。

基底细胞癌信号通路的基因突变

基底细胞癌主要由刺状信号通路所驱动，此信号通路主要由基因编码补丁蛋白 1（PTCH1）或平滑、卷曲类受体（SMO）等突变所引起。Vismodegib 可抑制 SMO，在进展期基底细胞癌中常见 SMO 激活。然而，超过 50% 的此类病变都会发展成 Vismodegib 耐药，主要由 SMO 的获得性突变引起。

基底细胞癌向鳞状上皮细胞癌转化的案例 

一位 62 岁的妇女后背生长一大小为 7 cm*7 cm 的基底细胞癌并伴左腋淋巴结转移（图.1A、1B、和 1C）。经 Vismodegib 治疗 9 个月后，行 PET-CT 复查，其后背原发灶及腋窝淋巴结转移灶均对 Vismodegib 完全反应。

根据指南，其后背原发灶行手术切除。13 个月后复查，PET-CT 显示在左腋下有一大小为 3.5 cm 大小的复发包块。包块切除后的病理显示：角化的鳞状细胞癌，免疫组化染色显示细胞角化蛋白 5 和 6 均阳性（图 1D）。 vismodegib 治疗前已收集患者原发灶的基底细胞病变、淋巴结转移灶的基底细胞基因、及复发后的淋巴结鳞状细胞基因（两处复发灶，即 A 和 B），并行外显子组测序。

在原发灶和淋巴结转移灶中都可检测到 p.P1251L 和 p.R619X 都存在 PTCH1 点突变，如 Sanger 序列所示（图. 1E），此发现与基底细胞癌所知的病理一致。

在复发的淋巴结鳞状细胞癌中也发现了这些 PTCH1 突变和 TP53 突变。因此，鳞状细胞癌和原发的基底细胞病变存在同种肿瘤驱动。另外，复发的淋巴结鳞状细胞癌和原发基底细胞癌还有其他类似的突变，如 35 突变 / 兆碱基，就有 90% 共同的相似基因组。

复发的淋巴结鳞状细胞癌还匿藏了一些新的基因突变，一般可见于表皮鳞状细胞癌，如 NOTCH1/2 和 KMT2C（也称为 MLL3），这也暗示了在 vismodegib 治疗期间这些基因有助于基底细胞癌向鳞状细胞的转变、过渡（图. 1F 和 1 G）。

图 1.  患基底细胞癌并伴 Vismodegib 耐药的 62 岁妇女的临床、组织病理学、及外显子组序列发现 

图 A 为基底细胞癌 (BCC) 初诊的图片，显示了位于患者左后背、一大小为 7 cm*7 cm 的肿块，经 9 个月的 vismodegib 治疗后成完全反应。

图 B 为原发灶浸润性 BCC 的病理分析结果，插图经增强、放大处理。板块 C 为经细针穿刺的淋巴结转移灶的基底细胞样的肿瘤转移。

图 D 为淋巴结复发后的病理分析结果，经 13 个月的 vismodegib 治疗后可见鳞状细胞癌（SCC）特征，插图经增强、放大处理。（图 B、C、D 皆为 HE 染色）

图 E 为 Sanger 序列结果，进一步证实了 BCC、淋巴结转移灶及复发 SCC(A 和 B 两处复发灶) 中 PTCH1p.R619X 停止 - 获得单核变异。此突变在正常皮肤中并不存在。

图 F 为 BCC 原发灶、BCC 淋巴结转移灶及 SCC 淋巴结复发灶均显示 PTCH1 和 TP53 突变，并且存在表皮 SCC 基因的常见突变积累 (NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、和 KMT2C)。每个样本的等位基因频率（用百分数表达）都是由原发 BCC 和淋巴结复发 A、B 的细胞提供的。与原发 BCC 或正常细胞相比，变异型 NOTCH1（p.T349P 和 p.T311P）、NOTCH2（p.T235S）、 和 KMT2C（p.G315S、 p.Q755X、 p.N729Q、 p.R284Q、 p.C988F、 p.S772L、 和 p.E765 G）是淋巴结复发 SCC 中新发现的。

图 G 显示了在 vismodegib 选择压力下的 BCC 细胞是怎样转化为 SCC 细胞及含 NOTCH 的、KMT2C 突变的细胞又是怎样复发的。含 PTCH1 突变的 BCC 细胞经 vismodegib 治疗后会减少，然而，含 NOTCH 和 KMT2C 突变的 BCC 对 vismodegib 无反应，并极有可能为 SCC 样细胞复发的罪魁祸首。

vismodegib 的耐药机制

为了研究 vismodegib 的耐药机制，他们通过定量 PCR 检测了从 GLI1 中获得的信使 RNA（mRNA），它主要调控 hedgehog 通路的效应器。此方法提供了 hedgehog 通路活性的定量分析。有趣的是，复发的淋巴结鳞状细胞癌高表达 GLI1 mRNA，这也就意味着即使在鳞化的肿瘤细胞，hedgehog 信号对肿瘤的生存仍很重要。

尽管他们并未做任何 SMO 突变的检测，但是在 SMO 下游的 hedgehog 通路基因上存在突变，此突变将有助于耐药产生。因此，他们得出结论：基于 Vismodegib 的选择压力，基底细胞癌可转化为鳞状细胞癌，这也可能是肿瘤逃逸的潜在机制。

结论

本文中，患者在 Vismodegib 治疗期间，其显性基底细胞癌转化成了鳞状细胞癌，并有基因证据支持。在 Vismodegib 治疗期间，就有一些案例报道认为鳞状细胞癌和原发的基底细胞损伤源于同个肿瘤床。然而，目前还不清楚鳞状细胞损伤是与基底细胞同克隆，还是独自发生。