多发性骨髓瘤（MM）
13q-，17p-，+1q，IGH断裂
 
多发性骨髓瘤（MM）是一种最常见的恶性浆细胞病，占造血系统恶性肿瘤的10%，其特征是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白，引起骨痛、病理性骨折、造血异常、单克隆球蛋白血症及肾功能受损等一系列临床变化。目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO（2001）和国际MM工作组（2003）。此种疾病容易误诊，误诊率高达60%。
临床研究发现，MM的发生发展中伴随着多种特异的细胞遗传学层次上的相关基因数目或结构的改变。细胞遗传学改变在 MM 发病机制中发挥重要作用，MM 常涉及多种染色体异常，主要为数目异常，染色体核型异常分为超二倍体和非超二倍体两大类，其中超二倍体常见染色体改变是+3、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21。非超二倍体主要累及-8、-13、-14、-17、-22 等。在 MM 染色体异常中结构改变较少见，主要有 1 号(1p、1q，部分缺失或 1q 三体)、13q-、14q (多为与 14q32 有关的几种互补易位)等。
染色体分析需要有较好的中期分裂相，由于骨髓瘤细胞为终末分化细胞，增长率较低，很难获得足够分裂相进行分析，常规细胞遗传学技术检出率低 15%-20%，FISH 技术可提高至 38%～54%。

1.13q-

13 号染色体部分或完全缺失是 MM 常见的染色体异常，在 MM 发病机制中较早发现，是该病预后及生存期预测重要指标之一。传统的核型分析由于 MM 患者骨髓样本中骨髓瘤细胞比例低、分布不均、增生率低，使得 13 号染色体的缺失检出率维持在 10%-20%的较低水平。近年来采用 FISH 技术显著提高了 13q14 缺失的检出率，可达 30%-50%。
90%的 MM 患者缺失部位位于 13q14，最常见缺失断裂点在 RB1 基因远端 D13S272 和 D13S319区域，这两个部位是 13q14 不连续的区域，约 59%同时缺失。常见的位点有 RB1、D13S319（13q14.3）的缺失。RB1 缺失，中位生存期为 42.3 个月，预后中等；D13S319 缺失，中位生存期为 42.3 个月，预后中等。
 
2.p53

p53 基因位于 17 p13，作为抑癌基因，其表达产物对细胞生起负性调节作用，同时还与细胞分化和细胞凋亡的调控有关。p53 基因突变在新诊断的 MM 检出率约 5%-10%。但此种异常非 MM 患者特有，同样见于慢性淋巴细胞白血病、实体肿瘤等。p53 基因参与细胞的凋亡过程，它的缺失将导致化疗药物的不敏感性。Hong 等研究发现 P53 基因缺失的患者采用大剂量药物化疗联合十细胞移植也不能改善患者的 PFS(无进展生存期)和 OS。同时该患者具有疾病进展的其他因素如高血钙、高血清肌酐水平。虽然该异常发生率并不高，却揭示 MM 患者短的生存期一个强有力、独立的预后指标，p53 缺失，中位生存期为 24.7 个月，预后差。

p53 基因参与细胞的凋亡过程，它的缺失将导致化疗药物的不敏感性，临床也证实具有 del（17p）异常患者无论是接受传统化疗还是大剂量化疗，甚至是 ASCT，疗效和生存情况均比基因正常者差。研究者运用 FISH 技术检测出 P53 基因缺失的患者给予常规化疗或大剂量化疗后，生存期仍比其他染色体正常 MM 缩短。在最近一项研究中，del（17p）患者在经过 ASCT 及大剂量马法兰治疗后无进展生存期中位数仅 7.9 月，而其他染色体正常的患者 PFS 中位数 25.7 个月。因此，对于初诊的 MM 患者应进行染色体检查，有条件者可行 FISH 检测，有染色体异常的患者，建议用硼替唑咪等新药治疗
 
3. 1q2

11号染色体异常主要以重排最常见，由其长臂整个或部分重复、不平衡易位和等臂易位而引起 1q 的部分或整个长臂额外扩增。此异常并非骨髓瘤特有，而是在许多种肿瘤中都有报道，包括血液肿瘤和实体瘤。主要与 MM 患者密切相关的是位于 1q21 区域的 IL-6 受体基因，它是基因多效性细胞因子主要是促进细胞的增殖和分化，1q 部分或整个长臂额外扩增的 MM 患者 I-6 受体基因拷贝数增加通过基因多效作用又进一步增加 IL-6 受体，IL-6 受体促进骨髓中浆细胞增殖分泌大量β2 一 MG，导致 MM 患者预后差、生存期短。

另有学者认为 1q21 并不是 MM 的独立预后因素，其对生存的影响是由于 1q21 与 t(4；14)等其他不良预后因素相关而造成的。1q21 可能在携带 t(4；14)或者 t(14；16)的肿瘤中重新发生，与肿瘤进展和增殖能力的提高有关。携带 1q21 的肿瘤增殖能力的增强则是由于拷贝数增多导致 CKS1B 表达增强。CKS1B被列为 1q21 介导的生物和预后效应的候选基因之一，然而，将 1q21 拷贝扩增和 CKS1B 表达增加的相对预后影响力纳入一种多变量模型中分析，1q21 扩增为更有力的预后指标。在细胞遗传学研究中，1q 异常与 MM 后期肿瘤进展及 EFS 缩短相关。但最新的有关基因数据研究表明位于染色体 1q21 的细胞周期调节基因 CKS1B 的扩增和过表达是不良预后的一个预测指标。Wu 和 Agnelli 均研究发现 13 号染色体缺失患者同时伴有 1q 部位基因的上调，FISH 技术证实 1p/q 染色体的异常与 13q 染色体异常具有高度相关性，del(13q14)MM 患者 1q 染色体异常发生率高，不伴有 del(13q14) MM 患者 1q 染色体异常发生率低。
 
4.IGH 重排

IGH 易位已经被证实是 MM 阶梯式分子发病学的早期事件，通常发生在 14q 区域，断裂点主要在 D和 J 区。易位分为原发和继发易位，原发易位通常发生在疾病的早期，过程简单，常是原癌基因拼接到重链的一个增强子上。继发易位复杂，涉及部位主要是 14q32 重链基因。14q32 易位的总的发生率随着疾病进展显著上升，并在进展期肿瘤和人骨髓瘤细胞系中达到 90％，可能主要反映了继发性 IgH 易位数目的增多，这些继发性易位似乎在 MUGS 和冒烟型 MM 中事实上不存在。与重链易位相比，轻链易位在MM 中非常少见：进展期肿瘤和 HMCLs 中该易位的发生频率在 20％范围内，而 IgK 易位似乎非常罕见。

IGH 基因易位的伙伴染色体,主要包括 11q13(BCL1/CCND1)、4p16.3（FGFR3 ）、16q23(MAF)、20q11(MAFB)和 6p21(CCND3)等。较常见的易位：t(11；14)(q13；q32)、t(4；14)(p16；q32)和 t(14；16)(q32；q23)分别大约 20%、15%和 5%患者存在。其中研究发现 MM 肿瘤细胞中有一类高度表达的 Cyclin D 基因，考虑 Cyclin D 基因异常表达可能是 IgH 易位致病的共同途径但具体机制仍未明确。FISH 检测到 t(11；14)(q13；q32)预后较好， t(4；14)(p16；q32)的患者与其他遗传亚型的患者相比具有显著较差的预后， 且约 85%的患者同时伴有 del(13q14)的缺失。同时携带两种异常的患者比单独 del(13q14)的缺失预后更差。
 
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
CCND1/IGH基因融合、BCL2/IGH基因融合、MYC断裂、BCL6断裂、MALT1断裂等。
 
1.CCND1/IGH基因融合
 
t(11；14)易位后形成CCND1/IGH基因，IgH基因附近的增强子使 Cyclin D1过表达应用范围套细胞淋巴瘤的诊断性指标，95%左右的MCL患者具有t（11；14）（q13；q32）染色体易位，可用于 MCL与其他淋巴瘤（ CLL/SLL ）鉴别诊断。
 
2.BCL2/IGH基因融合

t(14；18)易位后形成的BCL2/IGH基因能编码完整蛋白，IGH基因附近的增强子使BCL2 过表达； t(14；18)为FL的标志（低级别更易出现），检出率达93%。
 
3.MYC断裂

资料表明约80%的BL病例发生t(8；14)（q24；q32）；约15%的BL病例发生t(2；8)(p11；q24)；约5%发生t(8；22)（q24；q11）。染色体易位导致c-myc基因断裂重组可能是BL的一个标志，可以应用于临床上BL的辅助诊断，指导高分级B细胞淋巴瘤的治疗，预后较差。
 
4.BCL6断裂

BCL6基因的重排可见于约30%-40%的弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL ）中，断裂点紧邻于3’端第一个外显子，使BCL6基因第2-l0外显子下游与来源于其它染色体的异源性启动子发生并置，并置的结果为BCL6蛋白的转录过程发生改变，表达失调。
辅助诊断： BCL6可能是DLBCL发病机制中特异的原癌基因。
判断预后：BCL6重排预后好于BCL2重排的DLBCL患者。
 
5.MALT1断裂

由于MALT淋巴瘤缺乏特征性的形态学和免疫表型特点，常规采用排除性诊断；近年来的研究资料证实MALT淋巴瘤中存在几种遗传学异常，主要包括染色体易位t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1、t(14；18)(q32；q21)/IGH-MALT1、t(1；14)(p22；q32)/IGH-BCL10和非整倍体(如3、7、12、18三体)。伴//不伴染色体易位的MALT淋巴瘤诊断、治疗和预后存在差别，与MALT（18q21）基因断裂相关的探针可用于辅助诊断粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）。
 
6.IGH断裂

IGH基因断裂及易位发生于50%B细胞NHL中和多种其他淋巴瘤类型中，可与超过50种的基因发生相互易位，可用于辅助诊断淋巴瘤。
 
7.ALK断裂

约60%-85%间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）病例表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合蛋白，这是由于2号染色体上的ALK基因位点发生断裂且与其他基因融合所致。ALK基因与其他基因发生融合（ALK阳性）的患者5年生存率远好于ALK阴性患者（约70% vs 30%），且总生存率远好于后者染色体易位和ALK的表达已经被WHO规定为ALCL的临床诊断指标之一。且是药物克唑替尼的作用靶标。