［摘要］ 国际癌症研究机构于2015 年出版了新的WHO 胸腺肿瘤分类。新分类与旧版相比，主要在以下几方面进行了修订: 增加新的肿瘤分型，对各亚型的诊断标准更为细化; 废弃“混合性胸腺瘤”的名称; 纠正胸腺瘤是良性肿瘤的观点，除伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤( MNT) 、微小胸腺瘤( microscopic thymoma) 以外，其他所有胸腺瘤都视为恶性肿瘤; 增加各亚型肿瘤的细胞学诊断; 增加肿瘤之间的鉴别诊断。本文就胸腺上皮性肿瘤新分类的内容作一介绍。

［关键词］ 胸腺肿瘤; WHO; 分类

胸腺上皮性肿瘤形态多样，成分复杂，其分类变化较大，争议较多。近10 年来使用最多的是2004 年WHO 胸腺上皮性肿瘤的分类，但仍存在不少病例分类困难、诊断重复性差的问题。2015 年3 月国际癌症研究机构( International Agency for Ｒesearch on Cancer，IAＲC) 出版了新的WHO 胸腺上皮性肿瘤分类( 以下称新版) ，新分类基于国际胸腺肿瘤协作组( International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG) 2011 年12 月组织的多学科研讨会上对胸腺肿瘤达成的共识。与旧版相比，新版主要在以下几方面进行了修订: 增加新的肿瘤分型，对各亚型的诊断标准更为细化; 废弃“混合性胸腺瘤”的名称; 纠正胸腺瘤是良性肿瘤的观点，除伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤( MNT) 生物学行为编码保留原有的1( 交界性或生物学行为未定的肿瘤) 、微小胸腺瘤( microscopic thymoma) 生物学编码由1 改为0 以外，其他所有胸腺瘤的编码均由1 改为3; 增加了各亚型肿瘤的细胞学诊断; 增加了肿瘤间的鉴别诊断。本文就胸腺上皮性肿瘤新分类的内容作一介绍。

1.1 A 与AB 型胸腺瘤1/1 A 型胸腺瘤以往被认为是良性或生物学行为未定的肿瘤，现在直接归入( 低度) 恶性肿瘤范畴，因为它也会发展为进展期肿瘤甚至发生转移。主要的诊断标准为: 梭形/卵圆形细胞、缺乏核异型，核分裂活性低( ＜ 4 个/2mm) ，缺乏或仅有极少量( 容易计数) 的TDT 阳性T 淋巴细胞。次要标准: 有或无完整包膜，粗的纤维分隔带、宽大的小叶，有被膜下囊，菊形团、腺样结构，血管外皮瘤样结构，血管周围间隙( PVS) 较其他类型少见，无Hassall 小体。新分类首次提出细胞学诊断A 型胸腺瘤的可行性，认为其敏感性和特异性都是可接受的，但应排除其它梭形细胞肿瘤，如类癌、低级别肉瘤等。

1.2 非典型A 型胸腺瘤( Atypical type A thymoma variant) 新增加的亚型。即A 型胸腺瘤伴有一定程度的异型性，如细胞增多，核分裂计数增高和局灶坏死等，但出现这些特征的意义尚待确定，有的标准

难以量化。

1.3 AB 型胸腺瘤同义词是混合型胸腺瘤，但现在不提倡使用这个名称。由于A 型胸腺瘤成分和富于淋巴细胞的B 型胸腺瘤样成分比例变化较大，又没有具体的量化标准，故AB 型胸腺瘤的诊断重复性差，经常被诊断为A 型或B1 型，甚至B2、B3型。现在新版分类有了新的界定: A 型胸腺瘤不含或含有很少量( 容易计数) 的TDT 阳性T 淋巴细胞，如果＞ 10% 的范围出现中等量TDT 阳性T 淋巴细胞区域( 较多，但仍可以计数) ，或含有任意范围的大量( 不可计数) TDT 阳性T 淋巴细胞区域，则诊断为AB 型胸腺瘤。不再使用A 型胸腺瘤混合部分B1、B2 型甚至B3 型胸腺瘤这种报告形式，这就避免了一些难以确诊的病例，但仍存在一定主观性。

而且取材也很关键，胸腺肿瘤应尽量多取材，以便观察者能看到更多的形态学图像。

新版WHO 分类比旧版更多地关注了鉴别诊断问题。A 型胸腺瘤主要应与AB 型、梭形细胞B3 型胸腺瘤和梭形细胞胸腺癌鉴别。A 型和AB 型的鉴别之前已提到，主要是TDT 阳性T 淋巴细胞的比例问题。非典型A 型和梭形细胞B3 型胸腺瘤的鉴别有一定难度，前者CD20 阳性，但对于CD20 阴性的病例仍需依赖形态学特征，如B3 型胸腺瘤会出现明显的血管周围间隙及A 型胸腺瘤局部出现的腺样、菊形团样及血管外皮瘤样区域。A 型和梭形细胞癌的鉴别可通过免疫组化，癌细胞常常CD5、CD117 阳性。此外，A 型胸腺瘤瘤细胞呈束状或菊形团状排列时还要与类癌鉴别。最后，A 型胸腺瘤有时非常类似于间叶源性肿瘤，尤其是孤立性纤维性肿瘤和滑膜肉瘤，这两个肿瘤都可以发生于纵隔，免疫组化标记物p63、CD34、STAT6、CD56 和TLE1及适当的分子病理学检查对鉴别诊断有帮助。

2.1 B1 型胸腺瘤强调B1 型不同于其他B 型胸腺瘤之处，在于它和正常胸腺组织的极其相似性和髓质岛的持续出现。细胞学涂片时，由于淋巴细胞较多，容易误诊为反应性增生的淋巴结、胸腺增生或T 淋巴母细胞淋巴瘤，但仔细寻找不太明显的上皮细胞会提示本瘤。组织学特征是高密度的未成熟T淋巴细胞，及散在分布的肿瘤性上皮细胞，在低倍镜下甚至不易发现。旧版中也提到B 型就像正常胸腺皮质的扩大区。鉴别诊断: ①胸腺增生: 有较厚的纤维包膜和间隔，宽大的分叶，皮质成分明显多于髓质，胸腺小体很少甚至缺乏。②AB 型胸腺瘤: 也会在B 样区域出现髓质岛，但找到任意范围的梭形上皮细胞即可以得出诊断，另外50% 的病例会出现上皮细胞的CD20 阳性。③B1 和B2 型胸腺瘤见表1。

2.2 B2 型胸腺瘤B2 型胸腺瘤的特点是肿瘤性上皮明显增多，呈多角形，散在或呈簇状( 一般＞3 个细胞) 分布于丰富的未成熟淋巴细胞中，因此，低倍镜下HE 染色呈蓝色( 由于含大量淋巴细胞) 。肿瘤的小叶结构无论形态还是大小都不规则，纤维间隔较细，细胞核圆或卵圆形，核仁小而明显，无明显核异型。另一个特点是典型的血管周围间隙，由中心血管及其周围含蛋白液体及淋巴细胞的明显腔隙构成，髓质岛很少见且往往不明显。细胞学涂片表现为，孤立的或簇状的上皮细胞混杂有大量淋巴细胞，当取样、制片不理想致上皮细胞弥散时，也容易误诊为反应性增生的淋巴结、胸腺增生及T 淋巴母细胞淋巴瘤。

    B2 型胸腺瘤可以异质性地含有B3 型及B1 型胸腺瘤成分，比例分别是42%和4%，它和胸腺癌的混合很罕见。鉴别诊断: ①B1 型胸腺瘤: 见表1。②B3 型胸腺瘤: B2 型肿瘤组织在低倍镜下呈蓝染，而B3 型则明显呈粉染，这是由于B3 型缺乏淋巴细胞，以及其轻度嗜酸或有透明的大片状上皮细胞原故。③B2 型胸腺瘤: 伴有异型时还要与胸腺癌鉴别。当然，B2 型胸腺瘤有小叶状生长方式，血管周围间隙明显，有多量未成熟的T 淋巴细胞及肿瘤性上皮缺乏，CD5、CD117 阳性，支持该诊断。

2.3 B3 型胸腺瘤以片、巢状排列的上皮细胞为主，上皮细胞轻～ 中度异型，混杂有少量非肿瘤性未成熟T 淋巴细胞，在伴有重症肌无力的病例可有淋巴滤泡。细胞学涂片显示，片状分布的肿瘤细胞大小不一，核圆形、核仁不明显，很少含有淋巴细胞。由于对B3 型胸腺瘤诊断经验不足，目前不建议细胞学涂片进行明确分型。组织学上的典型表现，纤维分隔的小叶结构，推挤性的边缘，明显的血管周围间隙及围绕间隙栅栏状排列的上皮细胞，肿瘤细胞间无细胞间桥及角化( 除偶尔见于胸腺小体或所谓的鳞状细胞旋涡内) 。总结它不同于其他亚型的特点: ①多边形肿瘤性上皮细胞呈实性片状排列，使得低倍镜下HE 染色呈粉红色; ②少量或缺乏非肿瘤性未成熟T 淋巴细胞。B3 型胸腺瘤伴有B2 型胸腺瘤的病例很多( 占所有胸腺瘤的2% ～16%) ，几乎高于纯粹的B3 型胸腺瘤，胸腺癌混合B3 型胸腺瘤的病例很少( 占胸腺上皮性肿瘤的0. 2% ～ 1%) 。鉴别诊断: ①A 型胸腺瘤:B3 型胸腺瘤可有局灶呈梭形细胞的特征，是否存在梭形细胞变形的B3 型胸腺瘤目前尚不清楚，而且和非典型A 型胸腺瘤很难鉴别，在A 型胸腺瘤中已提及。②B2 型胸腺瘤: 鉴别点之前已提及，由于两者在形态学谱系上的连续性，有时对两者的鉴别很武断，至于旧版中强调的血管周围间隙、核的大小这些特征对于诊断帮助不大。对于中间型病例，我们可以按照富于上皮的B2 型胸腺瘤或富于淋巴细胞的B3 型胸腺瘤这种方式来确定诊断报告。③胸腺癌: 鉴别是个难点，需结合形态及免疫组化。微小结节胸腺瘤、化生性胸腺瘤及其他罕见类型的胸腺瘤，由于发生率很低，故改动不多，在此就不一一介绍。

3 胸腺癌

胸腺癌类似于胸腺外的其他恶性肿瘤，由于典型的分化、异型性大和器官样结构的缺失，使其完全不同于胸腺瘤而被单独区分开来。最常见的胸腺癌是鳞状细胞癌，由于高度异型的上皮、明显的浸润性生长方式及缺乏TDT 阳性T 淋巴细胞使其不难诊断，但应排除不典型/间变型胸腺瘤及转移癌、生殖细胞肿瘤和具有上皮样特征的间叶源性肿瘤。胸腺癌的细胞学涂片不像其他胸腺瘤，它可以显示出明显的恶性特征，簇状或孤立的大细胞有大的细胞核、粗染色质、不连续的核仁和中等量的细胞质。但依靠细胞学明确诊断仍然存在困难，需结合临床表现及影像学特征，或对细胞涂片、细胞块做免疫组化。组织病理学上，胸腺鳞状细胞癌为大的多角形细胞呈浸润性片状、岛状及索状排列，伴有促结缔组织增生性、透明硬化性的间质，其间有或多或少的慢性炎细胞浸润，而且除了淋巴细胞，还经常出现浆细胞。不像其他非胸腺起源的鳞状细胞癌，胸腺癌的癌巢周围较平滑( 但有的病例呈锯齿状浸润) ，癌巢间往往有纤细的血管，当间质水肿或由于人工处理造成

假象时会类似血管周围间隙，然而它往往没有血管壁和肿瘤细胞之间的明显空隙，而且没有围绕间隙的栅栏状肿瘤细胞。鉴别诊断: 胸腺鳞状细胞癌主要与B3 型胸腺瘤及肺的鳞状细胞癌鉴别。除了生长方式不同，B3 型一般含有少量的TDT 阳性T 淋巴细胞，而胸腺癌的间质会含有大量炎性细胞。免疫组化具有重要诊断值，CD5、CD117、GLUT1 和MUC1 经常在胸腺癌阳性，而其他胸腺瘤很少阳性，因此在胸腺癌和胸腺瘤尤其是B3 型胸腺瘤之间具有鉴别诊断价值。当然，由于GLUT1 和MUC1 的相关报道很有限，诊断价值有待进一步研究。另外，蛋白酶体亚单位在胸腺癌阴性，而B 型胸腺瘤普通阳性。胸腺癌还会局部表达神经内分泌的标记物

( 64%的病例) ，而胸腺瘤则很少表达。与肺鳞状细胞癌的鉴别也需结合免疫标记。胸腺瘤除了常用的角蛋白外，大部分p63 和PAX8 阳性。FOXN1 和CD205 几乎所有胸腺瘤阳性及68% ～ 76% 及10%～ 59%的胸腺癌阳性，因为这些抗体几乎在非胸腺起源的鳞状细胞癌均阴性，所以它们对鉴别胸腺起源的肿瘤有诊断价值。但一切诊断的基础仍然是组织形态学，对于形态学典型的病例即使CD5 和CD117 或GLUT1 和MUC1 阳性，也不要随便推翻B3 型胸腺瘤的诊断。其他少见类型的胸腺癌仅原来伴t( 15; 19) 易位的癌改为伴NUT 基因重排的癌( NUT carcinoma) ，其他名称不变。

4 混合性胸腺癌

弃用旧版的“混合性胸腺上皮性肿瘤”的名称，即不存在混合性胸腺瘤的诊断，一种以上胸腺瘤亚型成分的肿瘤列出主要成分，次要成分以10% 为增量予以记录。新版单独提出“混合性胸腺癌”的名称，指肿瘤中含有至少一种胸腺癌的成分，伴有任何其他胸腺上皮性肿瘤的类型( 包括胸腺瘤和胸腺癌) ，含有小细胞或大细胞神经内分泌癌成分的肿瘤除外( 它们分别称为混合性小细胞癌和混合性大细胞癌) 。它们的临床表现、影像学特征及分期同单一类型的胸腺癌。报告格式为首先报告胸腺癌或类癌( 不管占多少比例) 的名称，然后列出伴有的胸腺瘤成分及比例。若有两种胸腺癌或一种胸腺癌和类癌混合，则报告其主要成分，次要成分以10% 为增量提出，如混合性胸腺癌，由鳞状细胞癌和淋巴上皮瘤样癌构成，分别占70%和30%。最常见的混合性胸腺癌是鳞状细胞癌和B3 型胸腺瘤的混合，其次是乳头状腺癌或肉瘤样癌混合A 型胸腺瘤。两种类型胸腺癌的混合非常少见。

5 总结

无论是旧版还是新版的WHO 胸腺上皮性肿瘤分类，仍然强调组织学的重要作用。此次分类除提出了新的亚型，也使不同亚型的诊断标准更为细化，增加了相似病例的鉴别诊断，对提高诊断重复性有重大意义。同时对以往诊断困难的中间型病例及生物学行为不明的肿瘤做出了新的界定和相应的诊断方法。认识水平总是在提高，对肿瘤的组织学分类也离不开临床实践。本次分类对胸腺上皮性肿瘤的分子生物学异常及其临床意义更新较少，因为研究资料有限，相关胸腺瘤的分子病理进展较慢，有待将来更多的研究者共同努力、进一步完善。

作者  杜军，周晓军( 南方医科大学南京临床医学院/南京军区南京总医院病理科，南京210002)

WHO(2015)胸腺肿瘤组织学分类a,b

许春伟1，张 博1 译，林冬梅2 审校

（1 军事医学科学院附属医院病理科，北京 100071；2 北京大学肿瘤医院病理科暨北京市

肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

上皮性肿瘤

胸腺瘤

A 型胸腺瘤，包括非典型变体……………………………………………………… 8581 /3

*

AB 型胸腺瘤 ………………………………………………………………………… 8582 /3

*

B1 型胸腺瘤 ………………………………………………………………………… 8583 /3

*

B2 型胸腺瘤 ………………………………………………………………………… 8584 /3

*

B3 型胸腺瘤 ………………………………………………………………………… 8585 /3

*

伴淋巴间质的微小结节胸腺瘤……………………………………………………… 8580 /1

*

化生型胸腺瘤………………………………………………………………………… 8580 /3

其他罕见胸腺瘤

显微镜下胸腺瘤…………………………………………………………………… 8580 /0

硬化型胸腺瘤……………………………………………………………………… 8580 /3

脂肪纤维腺瘤 …………………………………………………………………… 9010 /0

*

胸腺癌

鳞状细胞癌…………………………………………………………………………… 8070 /3

基底细胞样癌………………………………………………………………………… 8123 /3

黏液表皮样癌………………………………………………………………………… 8430 /3

淋巴上皮瘤样癌……………………………………………………………………… 8082 /3

透明细胞癌 …………………………………………………………………………… 8310 /3

肉瘤样癌 ……………………………………………………………………………… 8033 /3

腺癌

乳头状腺癌………………………………………………………………………… 8260 /3

伴腺样囊性癌样特征性胸腺癌…………………………………………………… 8200 /3

*

黏液腺癌…………………………………………………………………………… 8480 /3

腺癌，非特指型…………………………………………………………………… 8140 /3

NUT 癌 ……………………………………………………………………………… 8023 /3

*

未分化癌……………………………………………………………………………… 8020 /3

其他罕见胸腺癌

腺鳞癌……………………………………………………………………………… 8560 /3

肝样腺癌…………………………………………………………………………… 8576 /3

胸腺癌，非特指型………………………………………………………………… 8586 /3

胸腺神经内分泌肿瘤

类癌

典型类癌…………………………………………………………………………… 8240 /3

非典型类癌………………………………………………………………………… 8249 /3

大细胞神经内分泌癌………………………………………………………………… 8013 /3

混合性大细胞神经内分泌癌 …………………………………………………… 8013 /3

小细胞癌……………………………………………………………………………… 8041 /3

混合性小细胞神经内分泌癌 …………………………………………………… 8045 /3

混合性胸腺癌

纵隔生殖细胞肿瘤

精原细胞瘤………………………………………………………………………… 9061 /3

胚胎性癌…………………………………………………………………………… 9070 /3

卵黄囊瘤…………………………………………………………………………… 9071 /3

绒毛膜癌…………………………………………………………………………… 9100 /3

畸胎瘤

畸胎瘤，成熟型………………………………………………………………… 9080 /0

畸胎瘤，未成熟型……………………………………………………………… 9080 /1

混合性生殖细胞肿瘤……………………………………………………………… 9085 /3

伴有体细胞型恶性肿瘤的生殖细胞肿瘤………………………………………… 9084 /3

伴有造血恶性肿瘤的生殖细胞肿瘤 …………………………………………… 9086 /3

*

纵隔淋巴瘤

原发性纵隔大B 细胞淋巴瘤……………………………………………………… 9679 /3

胸腺结外边缘区黏膜相关淋巴组织(MALT)B 细胞淋巴瘤……………………… 9699 /3

其他成熟B 细胞淋巴瘤

T 淋巴性白血病/淋巴瘤…………………………………………………………… 9837 /3

间变大细胞淋巴瘤和其它罕见成熟T 和NK 细胞淋巴瘤

ALK 阳性间变大细胞淋巴瘤…………………………………………………… 9714 /3

ALK 阴性间变大细胞淋巴瘤…………………………………………………… 9702 /3

霍奇金淋巴瘤 ……………………………………………………………………… 9650 /3

B 细胞淋巴瘤，未分类，特征介于弥漫性大B 细胞和传统霍奇金淋巴瘤之间… 9596 /3

纵隔组织细胞和树突状细胞肿瘤

朗格罕斯细胞病变

胸腺朗格罕斯细胞组织细胞增生症 ………………………………………… 9751 /1

朗格罕斯细胞肉瘤 …………………………………………………………… 9756 /3

组织细胞肉瘤 …………………………………………………………………… 9755 /3

滤泡树突细胞肉瘤 ……………………………………………………………… 9758 /3

指突树突状细胞肉瘤 …………………………………………………………… 9757 /3

成纤维细胞网状细胞肿瘤………………………………………………………… 9759 /3

不确定性树突状细胞肿瘤………………………………………………………… 9757 /3

粒细胞肉瘤和髓外急性白血病 ………………………………………………… 9930 /3

纵隔软组织肿瘤

胸腺脂肪瘤…………………………………………………………………………… 8850 /0

脂肪瘤………………………………………………………………………………… 8850 /0

脂肪肉瘤

高分化……………………………………………………………………………… 8850 /3

去分化……………………………………………………………………………… 8858 /3

黏液型……………………………………………………………………………… 8852 /3

多形性……………………………………………………………………………… 8854 /3

孤立性纤维性肿瘤…………………………………………………………………… 8815 /1

恶性………………………………………………………………………………… 8815 /3

滑膜肉瘤

滑膜肉瘤，非特指型……………………………………………………………… 9040 /3

滑膜肉瘤，梭形细胞型…………………………………………………………… 9041 /3

滑膜肉瘤，上皮细胞型…………………………………………………………… 9042 /3

滑膜肉瘤，双相型………………………………………………………………… 9043 /3

血管肿瘤

淋巴管瘤…………………………………………………………………………… 9170 /0

血管瘤……………………………………………………………………………… 9120 /0

上皮样血管内皮细胞瘤…………………………………………………………… 9133 /3

血管肉瘤…………………………………………………………………………… 9120 /3

神经源性肿瘤

外周神经性肿瘤

节细胞神经瘤………………………………………………………………………… 9490 /0

节细胞神经母细胞瘤………………………………………………………………… 9490 /3

神经母细胞瘤………………………………………………………………………… 9500 /3

胸腺异位性肿瘤

甲状腺异位性肿瘤

甲状旁腺异位性肿瘤

其它罕见异位肿瘤

注：a 形态学代码采用肿瘤学疾病国际分类（ICD-O）{463B}。生物行为学编码：良性

肿瘤为/0，非特定、交界性或未确定生物学行为的为/1，原位癌及上皮内瘤变Ⅲ为/2，恶性

为/3。b 考虑到对一些疾病认识的变化，对先前的WHO 肿瘤组织学分类{2672}进行了一些

修订；*代表国际癌症研究所/WHO 委员会认证的ICD-O 新编码。