研究已经证实一线及二线的治疗要优于最佳支持治疗，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。

本文回顾分析了之前的研究数据，全面对比总结了非小细胞肺癌（NSCLC）的三线以上治疗方案，以飨医师。

三线化疗目前都是一些单中心小样本的研究，患者一般接受了多种治疗且身体状况良好，以下是研究生存数据

三线化疗一般有效，多药联合或单药化疗都受到高毒性的限制。最重要的预后因素是患者的 PS 评分，目前尚无临床或生物因子可预测哪些患者更能从化疗中获益。

1. EGFR-TKI 三线治疗

多项试验表明，EGFR-TKI 的作用一般，但考虑了临床因素（不吸烟、女性）、组织类型（腺癌）、生物学特性（EGFR突变状态）等因素，此治疗可能使经筛选的 NSCLC 患者获益。

副作用是可控的，主要是皮疹皮炎、腹泻。

2. 抗 VEGF 三、四线治疗

目前有几种 NSCLC 的抗血管生成抑制剂正在研究中。

VEGFR 抑制剂的有效性可能不如解救治疗，无论是单抗还是与其他靶向药物联用，均增加了不良反应，虽然发生率较低但存在严重不良事件的风险。

3. 多靶点抑制剂三、四线治疗

目前多靶点抑制剂在 NSCLC 的三线以上治疗效果似乎不佳，而且有着较严重的不良反应。

ROS1、RET 以及 FGFR1 治疗

与 ALK 基因相似，ROS1 以及 RET 的染色体基因重排成为了一种新的治疗靶点，ROS1 以及 RET 的重排概率为 1%-2%。

ROS1 重排：可能是一种驱动基因形式。患者一般为年龄较轻、无吸烟史、亚裔人、进展期腺癌。克唑替尼或使 EML4-ALK 基因重排的患者获得显著临床缓解。

RET 重排：RET 是一种原癌基因。RET 重排与 EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF 基因突变一般互相排斥，提示 RET 融合可能是 NSCLC 独立的促癌基因。RET 阳性的患者大多数是不吸烟、年轻、腺癌，肿瘤更小、分化更差。凡德他尼、cabozantinib 等或有效。

FGFR1 扩增：未来或为一种肺鳞癌靶向治疗的手段。

1. 治疗性疫苗（Belagenpumatucel-L）

Belagenpumatucel-L 是一种细胞疫苗。

2006 年，Nemunaitis 教授等报道了一项此疫苗治疗的经验，75 例 II-IV 期的 NSCLC 患者有 19 例都接受了至少 3 线化疗，实验性疫苗治疗结果显示 ORR 为 15%。目前试验已经进入 III 期，一起期待最终结果吧。

2. 抗 PD-1 药物

nivolumab：IgG4 PD-1免疫节点调节剂。I 期试验中，在接受多线治疗的 NSCLC 患者中疗效可观；鳞癌/非鳞癌 NSCLC 患者中位 OS 为 9.5/14.5 个月。基于此结果的几项测试不同方案药物效果的试验都在进行中。

MK-3475：IgG4 单克隆抗体。38 例接受过系统治疗的 NSCLC 患者使用 10mg/kg 每三周一次的方案，中期分析显示 ORR 为21%，最大的疗效在第 9 周。

3. 抗 PD-L1 药物

BMS0936559、MPDL3280A：I 期临床试验结果都尚可，评估缓解率的 II 期试验正在进行中，常见副反应为胃肠道反应（40%-60%）。

目前为止，在临床治疗之外可选用的方案可能很少，尤其是之前从未用于临床的化疗药或靶向药等。

进展期 NSCLC 行三、四线治疗的适应症在不断地增加。多学科综合治疗对于患者十分重要，需要根据患者的身体状况来评估是需要仅接受最佳支持治疗还是联用抗肿瘤药治疗。

尽管生物学分析可用来鉴别患者是否存在靶向治疗的靶点，也应当采用影像学动态监测患者的复发以及解救治疗开始的时机，以避免长期靶向治疗带来的不良反应。