Burkitt 淋巴瘤（BL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，主要来源于 B 淋巴细胞，常有第 8 号染色体 MYC 基因的易位。BL 主要有 3 种亚型，其流行病学、临床表现各有不同，但在基因学相似。对于大多数 BL 患者，早期高强度多药联合化疗效果较好。老年患者生存率较低，原因可能与化疗可导致相关毒性，从而降低药物剂量有关。

对于骨髓抑制较强的化疗方案，中枢预防、肿瘤溶解预防和治疗以及感染相关并发症的治疗都很重要。复发难治的 BL 患者预后较差，如果可能，推荐进行临床试验。本文综述了 Burkitt 淋巴瘤的最新诊疗进展，作者是来自波士顿 Dana-Farber Cancer Institute 的 Caron Jacobson 教授和 Ann LaCasce 教授，发表于 Blood 的“How I treat“系列上。

流行病学

地方性 BL 主要发生在中非一带，是该地区儿童最常见的恶性肿瘤，发病率每年大约在 3-6 例 /10 万。其发病与 EBV 感染高度相关。地方性 BL 也是巴布亚新几内亚的一种地方病。

在这些地区，Burkitt 淋巴瘤的发生与地理、气候（雨林、赤道等）因素有关，这正好与疟疾的地理分布一致。虽然疟原虫并不具有致癌性，但地方性 BL 与疟疾的地理分布一致使人们猜想疟原虫感染是否可导致 EBV 具有致癌性。

HIV 感染使免疫缺陷相关的 BL 风险增加，但该型患者 EB 阴性。散发性 BL 相当罕见，大约占儿童淋巴瘤的 30%，占西欧和美国所有淋巴瘤的 1-2%。该型的主要发病人群是年轻人，儿童的发病高峰是 11 岁，成人 30 岁。

免疫缺陷相关的 BL 在 HIV 患者中较常见。事实上，无论患者的 CD4 细胞计数多少，BL 都可以发生。因此，在抗逆转录病毒治疗时代，该型患者的发病率并没有下降。

遗传学

BL 存在 Ig 重链、轻链重排，具有 Ig 基因自体突变。所有病例都有 MYC 异位 t（8；14）（q24；q32），少见的异位还有 t（2；8）（2q11）或 t（8；22）（22q11）。

MYC 基因持续表达影响到 14 号、2 号或 22 号染色体上 Ig 基因的起动子（这些基因分别编码 Ig 重链或 Lambda、Kappa 轻链）。MYC 功能失调，促使细胞进入细胞增殖周期，这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。

MYC 还能激活靶基因，特别是与凋亡有关的基因。MYC 基因中的突变进一步增加了它的致瘤性。其它遗传学改变包括 TP53 失活及继发突变，这些情况可见于 30% 的地方性和散发性 Burkitt 淋巴瘤。

值得注意的是 MYC 基因异位并非完全是 Burkitt 淋巴瘤所特有。例如有报道显示 MYC 异位见于继发于滤泡性淋巴瘤的前驱 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤。

组织病理学

瘤细胞表达膜 IgM、单一轻链、B 细胞相关抗原（如：CD19、CD20、CD22）、CD10 和 bcl-6，但 CD5、CD23 和 TdT 呈阴性。不表达 bcl-2。表达 CD10 和 bcl-6 说明肿瘤细胞起源于生发中心。

地方性 Burkitt 淋巴瘤表达 CD21（一种 C3d 的受体），但散发性 Burkitt 淋巴瘤通常不表达。浆样分化的 Burkitt 淋巴瘤可出现单一型胞浆内 Ig。核增殖指数非常高，近 100% 的细胞呈 Ki-67＋，与 DLBCL 相比，浸润的 T 细胞较少见。

BL 组织病理学特点

临床表现

多数患者表现为迅速增大的肿块，由于肿瘤倍增时间短、生长快，肿瘤有时会很快崩解，血清 LDH 很高。散发性 BL 最常见的临床表现是腹部肿块，骨髓和中枢神经系统侵犯的比例分别为 30%、15%。

地方性 BL 可侵犯颌面部导致面部畸形，侵犯脑膜或脊髓，腹膜后淋巴结，肝肠肾等脏器，但骨髓受累并不常见。免疫相关的 BL 主要累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统，有时外周血也可受累。

对 BL 患者首先应进行分期和预后评估，然后再进行病理学检查。BL 和其他类型的 B 细胞侵袭性淋巴瘤形态学相类似，鉴别起来较困难，因此，应由有经验的血液病理医生进行切片。

实验室检查包括全血细胞计数、肝功能、LDH 和尿酸，HIV 和乙肝病毒也应常规检查。对 BL 患者进行分期不仅要做胸部、腹部和盆腔的 CT，而且还需行 PET-CT。骨髓活检也是必要的，对于中枢侵犯的患者，须行腰椎穿刺术和鞘内化疗。

墨菲分期系统（The Murphy staging system）主要对儿童 NHL 进行分期，可预测患者的预后。根据肿块大小和部位、血清 LDH，可将患者分为低危和高危。蒽环类化疗药有心脏毒性，化疗前对患者心功能评估也很重要。

如果患者出现高尿酸、高磷血症、高钾血症、LDH 升高，很可能出现了肿瘤崩解，治疗前应立即使用别嘌醇、静脉补液和拉布立酶（rasburicase）。

目前进行的 BL 新药临床试验，患者预后都较好，生存率可到 75-90%。但 SEER 数据库的一份调查却令人失望：BL 患者 5 年生存率只有 56%，年轻低危患者要高一点。年龄对患者预后的影响是多因素的。

治疗

BL 目前还没有标准的治疗方案，研究结果表明化疗方案中包含阿霉素、烷化剂、长春新碱和依托泊苷这四种化疗药物疗效较好。

1980 年代，Magrath 及其同事首次用 CODOX-M/IVAC 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、氨甲喋呤、异环磷酰胺、阿糖胞苷和依托泊苷）治疗 BL。在此之前，治疗 BL 的常用方案是 CHOP+ 甲氨蝶呤，但超过一半患者复发。

Magrath 及其同事对低危患者（单个肿块 <10cm 或腹部肿块完全切除、LDH 正常）用 3 个疗程的 CODOX-M 方案化疗，其他所有患者接受 2 个疗程的 CODOX-M 和 IVAC 方案化疗。主要毒性包括严重的骨髓抑制和感染，包括败血症。41 例患者（21 例成人，中位年龄 25 岁）2 年的 EFS 为 92%。

虽然成人 BL 患者用 CODOX-M/IVAC 方案治疗效果没有儿童和年轻患者好，但也取得了预期结果。在该研究中纳入的非典型 BL 患者 OS 都很低，因为有证据表明这部分患者有些是 double-hit 淋巴瘤。

另外一项纳入 52 例 BL 患者（中位年龄 35 岁）的研究，患者接受 CODOX-M/IVAC 方案化疗，低危和高危患者 2 年的 OS 分别为 82%、70%。大部分患者出现了骨髓抑制，20% 未能完成所有化疗。

随后的研究中，研究人员改变了化疗剂量，共 53 例患者纳入研究，中位年龄 37 岁。对于年龄 <65 岁的患者，甲氨蝶呤的剂量为 3gm/m2，对于年龄 >65 岁的患者，甲氨蝶呤减量为 1 gm/m2，阿糖胞苷减量为 1 gm/m2。所有患者 2 年的 PFS 为 55%，低危和高危患者的 PFS 分别为 85%、49%。

同样地，CALGB 协作组用另外一种方案治疗 BL，化疗前用环磷酰胺和泼尼松降低肿瘤负荷，然后交替给予异环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷、依托泊苷、地塞米松方案和环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、地塞米松方案，各 3 个疗程。

治疗开始时，患者接受 2400 cGy 的头颅放疗和 12 个疗程鞘内化疗。由于出现严重的神经系统毒性，研究人员改变了试验设计，只有骨髓侵犯的患者接受放疗且将 IT 化疗方案减少为 7 个疗程。92 例患者 5 年的 OS 为 52%。

随后的研究中，105 例患者另外接受了 2-7 个疗程单药利妥昔单抗化疗，2 年的 EFS 和 OS 分别为 74%、78%。7 例患者因严重的毒副反应死亡。

MD Anderson 的研究人员用 HyperCAVD 方案治疗急性淋巴细胞白血病和 BL。Hyper-CVAD 方案由 A、B 方案组成，A 方案化疗药物包括：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、地塞米松；B 方案化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷。两种方案交替使用，都为 4 个疗程。

刚开始的研究共纳入 26 例患者，5 例患者在诱导治疗时死亡。3 年总的 OS 为 49%，年龄 <60 岁和年龄>60 岁患者的 OS 分别为 77%、17%。随后的前瞻性研究共纳入 31 例患者，在 HyperCAVD 方案基础上加上利妥昔单抗，患者 3 年的 OS 显著提高，达 89%。

欧洲其他协作组把治疗 ALL 的方案引入到 BL 中。法国 LMB 协作组根据患者的危险程度选择不同的化疗方案治疗 ALL（L3）和 BL。I 期和 II 期的 BL 患者接受 3 个疗程的长春新碱、环磷酰胺和多柔比星化疗。

高危患者接受 8 个疗程的化疗，化疗方案中的药物包括：大剂量的甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷和鞘内甲氨蝶呤化疗。其他患者接受 5 个疗程类似高危患者的化疗方案。2 年的 EFS 和 OS 分别为 65%、70%。

利妥昔单在 BL 中的作用

与其他类型的 B 细胞 NHL 相比，利妥昔单抗在 BL 治疗中的作用还不清楚。一项纳入 257 例 BL 患者的大型研究，初步结果表明加入利妥昔单抗可显著延长患者 3 年的 PFS 和 OS。

HyperCAVD 方案联合利妥昔单抗也显示出较好的疗效，年龄和支持治疗影响治疗效果。同样的研究比较了 CODOX-M/IVAC 方案联合利妥昔单抗和 CODOX-M/IVAC 方案的疗效，结果显示，联合利妥昔单抗可延长患者的 PFS 和 OS。

造血干细胞移植

有几个研究评价了 BL 患者第一次缓解后行造血干细胞移植的疗效。纳入的患者共 45 例，造血干细胞移植前的诱导方案较弱。由于部分患者对治疗不敏感，最后仅有 27 例患者行造血干细胞移植。3 年的 EFS 和 OS 分别为 42%、45%。该研究结果强调了快速大剂量多药化疗的重要性。

HOVON 协作组评价了 2 个疗程大剂量化疗，随后行造血干细胞移植治疗 BL 的疗效。化疗药物包括：环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌；预处理方案为 BEAM。27 例患者 5 年 EFS 和 OS 分别为 73%、81%。

一项对 117 例 BL 患者回顾性研究发现，第一次完全缓解后行造血干细胞移植患者的 3 年 OS 达 53%。移植时患者的疾病状态可影响预后，第一次完全缓解患者的 3 年 OS 为 72%，37% 的患者对化疗敏感，只有 7% 的患者对化疗不敏感。

复发难治性 BL

对于初始治疗失败的 BL 患者，疾病会很快进展。目前很少有研究比较挽救治疗方案对这部分患者的疗效，因为大部分患者已经接受了很强的化疗。如前文所述，对化疗敏感的患者可以达到长生存，耐药患者预后较差。

HIV 阳性的 BL

最近几项研究结果表明，HIV 阳性 BL 患者的治疗效果与 HIV 阴性患者类似。除 REPOCH 方案外，HIV 阳性 BL 患者接受化疗的同时须抗病毒治疗。

118 例（80 例 HIV 阳性、38 例 HIV 阴性）患者接受利妥昔单抗联合高强度化疗方案治疗，I-II 期患者接受 4 个疗程化疗，其他患者接受 6 个疗程，>55 岁患者须减量。结果表明 HIV 阳性和阴性患者 DFS 无明显差异。

总结

BL 是一种高度侵袭性疾病，常有 MYC 基因的易位，利妥昔单抗联合多药大剂量化疗方案可取得较好疗效。大剂量化疗可导致骨髓抑制，有时甚至会出现危及生命的并发症。针对 BL 的靶向药物目前正在研究，有望给 BL 患者带来希望。