2013年10月，Vaishnavi等[1]在《Nat Med》上首次在肺癌患者中报道了新的融合基因NTRK1。他们对36例肺腺癌患者进行基因检测，这些患者均通过标准的临床检测方法并没有发现常见的已知基因突变包括EGFR、ALK基因。然后利用二代测序进行肿瘤组织标本检测，发现其中有2例患者出现NTRK1激酶区基因融合。NTRK1激酶区是编码高亲和力神经生子因子受体 (TRKA蛋白)的基因。在他们的研究中发现了两种新融合型，肌球蛋白磷酸酶结合蛋白MPRIP-NTRK1融合和CD74-NTRK1融合。MPRIP涉及肌动蛋白细胞骨架的调节，而CD74基因是编码主要组织相容性复合体II级恒定链，它已知与ROS1基因发生融合。该研究还利用FISH的方法再证实了这两种染色体融合。同时这两种基因型在体外实验中被证实可以TRKA蛋白发生自磷酸化从而激活其致瘤作用。在体外模型中，具有抗TKRA活性的酪氨酸激酶抑制剂ARRY-470，Lestaurtinib (CEP-701)和Crizotinib可以使细胞周期停滞，抑制细胞增殖。在Vaishnavi的研究中，携带MPRIP-NTRK1的NSCLC患者接受了Crizotinib的治疗，该患者在接受治疗后肿瘤缩小，CA125下降，但在3个月后疾病进展。

NTRK1是编码高亲和性神经生长因子 (TRKA蛋白)的基因，就目前的研究发现约3%的肺腺癌存在NTRK1的重排，且不与EGFR基因突变KRAS基因突变和ROS1融合基因同时存在。Zheng等[2]采用锚定多路复用PCR (AMP)的一种二代测序方法检测968例临床肿瘤组织标本，发现在肺癌中TPM3-NTRK1基因重排类型，而NTRK1与TPM3、TFG、TPR基因重排之前在肠癌和甲状腺癌有所报道。这也可能成为一种新的靶向治疗的靶点。随后，2015年10月在《J Thorac Oncol》上Farago等[3]发表的一项研究中，他们也是利用AMP方法对1378例非小细胞肺癌进行检测，发现有1例患者出现NTRK1基因的重排，表现为SQSTM1-NTRK1基因融合，而SQSTM1之前被报道在NSCLC患者中和B细胞淋巴瘤中与ALK出现融合类型。这是45岁IV期肺腺癌男性患者，随后入组了Entrectinib  (RXDX-101)的1期临床研究，400mg一天一次，26天后按照RECIST评价复查肿瘤缩小47%，并且脑部转移瘤疗效达到完全缓解 (CR)，随访至今患者的PFS已有6个月，服药期间的不良反应是I度感觉异常和II度的乏力，均可耐受。Entrectinib是一种口服的小分子抑制剂，针对TRKA、TRKB、TRKC、ROS1和ALK基因，其仍在进行II期研究中，结果令人期待。虽然目前还没有专门针对肺癌NTRK1融合基因阳性患者的临床试验。但Entrectinib、TSR-011、 PLX7486等具有TRK抑制剂作用的药物在NRTK1重排的实体瘤中的临床试验已经开始。

此外，Wong等[4]的一项关于先天性小儿纤维肉瘤的报道，一例7月大婴儿诊断为纤维肉瘤，FISH和RT-PCR均检测ETV6-NTRK3基因阴性，经过手术和化疗，再次进行基因检测，利用全基因组测序 (GCP)发现了LMNA-NTRK1的基因重排，他们鉴于Vaishnavi等的研究中Crizotinib可能使NTRK1基因融合患者有效的案例，对该患儿应用了Crizotinib，6周之后表现肺部转移灶的缩小，12周复查对Crizotinib仍然有应答。

因此，虽然NTRK1在肺癌患者中的发生率较低 (0.1%-3%)，但个案报道中仍有相应的靶向药物对其有疗效，如Crizotinib、Entrectinib等。而且目前也有许多相关的靶向药物在进行临床试验中，期待他们的结果。此外，NTRK1基因融合可发生多种类型的重排，而基于RT-PCR和FISH的检测手段并不能完全发现NTRK1基因重排。同时，随着越来越多驱动基因的发现，仅检测几个基因变异是不够的，需要二代测序等多基因测序去发现未知的基因突变、融合的类型，这对肺癌的少见驱动基因的发现以及靶向药物的耐药机制探索发挥一定作用。靶点的研究及药物的研发日新月异，使得精准医疗进入新的时代，与以往按照肿瘤发病器官来区分治疗的模式不同，现在的治疗选择基于某种分子变化。就如同本报道中NTRK1基因重排可发生在肠癌、肺癌和纤维肉瘤等，且对相应的靶向药物有应答，这就是一种伞式试验。而伞式研究的最大优势，就是在于将非常少见的突变事件集中起来，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。所以，利用新的检测手段去发现和研究新的基因变异，可以使更多的患者得到更大的临床获益，在将来可以更好的指导我们的临床实践。

参考文献：

[1] Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat Med. 2013;19(11):1469-72.

[2] Zheng Z, Liebers M, Zhelyazkova B, et al. Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing. Nat Med. 2014 ;20(12):1479-84.

[3] Farago AF, Le LP, Zheng Z, et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015 Dec;10(12):1670-4.

[4] Wong V, Pavlick D, Brennan T, et al. Evaluation of a Congenital Infantile Fibrosarcoma by Comprehensive Genomic Profiling Reveals an LMNA-NTRK1 Gene Fusion Responsive to Crizotinib. J Natl Cancer I, 2016, 108(1):djv307-djv307.

作者：王文娴

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