非小细胞肺癌除了常见的外显子 19 和 21 活性突变外 (>90%)，外显子 18 点突变(p.G719X) 很少见(4%)。这种突变 EGFR-TKI 治疗通常反应良好，但低于常见突变。2 个及以上的突变称作复杂突变，其临床意义不详。法国 Patricia de Cremoux 博士在 Journal of Thoracic Oncology 杂志上报告了二例少见复杂突变 NSCLC 对 EGFR-TKI 的不同反应。

2012.7 一名亚洲 52 岁男性吸烟者，表现为右颈部淋巴结肿大。为 IV 期右肺腺癌，有淋巴管癌栓，纵隔、颈部和锁骨下淋巴结肿大，骶骨和髋骨溶骨性损害。外显子 18 p.I706T 和 p.G719A 二处点突变。2012.8 开始吉非替尼治疗。3 个月后 CT 示部分缓解（图 1）。临床反应持续了 22 个月。

图 1. 第一名病人的胸部 CT，左侧为治疗前，右侧为吉非替尼治疗 3 个月后

第二名病人是高加索 58 岁女性吸烟者，2013.2 诊断 IV 期右下肺腺癌，纵隔淋巴结、脑和右肾上腺转移。外显子 18 p.E709K 和 p.G719A 二处点突变。予厄洛替尼并脑放射治疗。2 个月后一般状态改善，CT 证实脑转移和原发肿瘤部分缓解。脑外转移进展后，换用培养曲塞 + 顺铂联合化疗，2013.9 再次进展，换用紫杉醇 + 卡铂，疾病稳定 4 个月后第三次进展。诊断 11 个月后死亡。

EGFR 复杂突变的临床重要性在于是否包括频繁突变位点。Hata 等认为复杂突变肿瘤，如果是包括外显子 19 缺失或 L858R 点突变的复杂突变，对 EGFR-TKI 反应率与单一突变的治疗反应相同。

Wu 认为少见和复杂突变病人与经典或单一突变病人，或是经典突变 + 少见突变病人相比，对 EGFR-TKI 治疗反应更差，无进展生存也更差。Beau-Faller 等认为包括 p.G719X 在内的复杂突变对 EGFR-TKI 治疗有效性相似或略差。Keam 报告 306 名病人中只有二个双突变，为 G719A+I706T。病人在厄洛替尼治疗下总生存 53 个月。

这是第一次描述 p.E709K + p.G719A 突变。目前为止，NSCLCs 复杂突变的意义仍不完全清楚。我们的报告对构建 EGFR 突变数据库是非常有意义的，增加医生对此种病人 EGFR-TKI 治疗反应的认识。