急性早幼粒细胞白血病（APL）是由一条致癌染色体异位融合，即早幼粒细胞白血病（PML）基因与维甲酸受体α（RARα）基因融合驱使所致的一种恶性血液系统疾病。

APL 对应的两种靶向治疗方案：全反式维甲酸（ATRA）与三氧化二砷。砷剂可结合 PML-RARα融合基因的 PML 基因，而 ATRA 结合 RARα基因，两种药物启动独立的生化降解途径。ATRA 通过转录激活使 RARα（或 PML-RARα）降解；三氧化二砷启动 PML（或 PML-RARα）降解则是通过促进 PML 聚集至亚核区域，细胞中该区域预示着衰老与凋亡。

人与老鼠的一些研究已显示 ATRA 和砷剂联合根治 APL 可起到显著的协同效应，可能是在降低 PML-RARα融合基因方面，联合治疗较单一用药更有效。

最近的研究发现，老鼠模型中治疗产生的 PML-RARα降解产物允许未融合 PML 蛋白激活衰老检测点，最终根除 APL 细胞。这一模型中，有些 ATRA- 三氧化二砷治疗方案导致 PML 基因失活，从而阻止了 APL 细胞清除。研究的治疗方案包括未接受过一线治疗方案 ATRA 与三氧化二砷联合应用的患者、伴有 PML-RARα融合基因 ATRA 耐药的 RARα突变患者、伴有融合基因砷剂耐药的 PML 基因高度聚集突变患者、以及包括以上两种突变类型阻止 PML-RARα基因降低患者。

Lehmann-Che J 等报道了一例标准风险 APL 患者经常规治疗（ATRA 加化疗、三个疗程的砷剂，最终接受异基因造血干细胞移植）（图 1A）仍有多次复发。该患者表现出显著不同的临床过程，出现不能重新排列的 PML 等位基因突变，这一突变基因（PML A216V）并未在 PML-RARA 融合基因 PML 基因中出现（图 1B）。初诊时并未检测到这一突变情况。显然，PML 突变（A216V，毗邻砷剂结合位点）临床特点与 PML-RARA 融合基因最常见的抗砷剂相同。

（图示 PML 基因突变导致难治性 APL，突变基因既不能重排，也未出现在 PML-RARα融合基因中；图 A 患者在多次复发中出现分子缓解，ATO 代表三氧化二砷，ATRA 代表全反式维甲酸，R1 代表第一次临床复发，R2 代表第二次临床复发，SCT 代表造血干细胞移植；图 B PML 基因和第二次复发 PML-RARα信使 RNA 分析结果，灰色代表 RARA 序列，星号代表初诊时未检测到的 PML 突变，B1 和 B2 表示 B-box 锌指结构域，R 表示 RING 锌指结构域。）

类似于砷剂结合位点 C212S 的突变，PML A216V 没有组织功能及对三氧化二砷敏感的 PML 核体。这些发现提供了一个示例，在致癌基因（PML-RARα）或抑癌基因（PML）存在时，相同的基因突变可干扰治疗疗效。

三氧化二砷双重作用，其一，可降解 PML-RARα融合蛋白；其二，强化 PML 构化的核体（PML 最终降解前），以上两点最有可能解释为什么单一应用砷剂可治疗 APL 患者超过 70%，而单一应用 ATRA 仅少数患者有效。