III 期随机 BETH 试验结果显示，辅助化疗添加贝伐单抗（阿瓦斯汀）不改善高危 HER2 阳性乳腺癌患者的无病生存或总生存转归。虽然 BETH 研究的设计主旨不是回答上述问题，但仍然证实不包含蒽环类药物的化疗与包含蒽环类药物的化疗在延长生存方面同样有效。该研究结果发布于 2013 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上。

加州大学洛杉矶分校 UCLA Jonsson 综合癌症中心和血液 / 肿瘤科主任临床 / 转化研究主任 Dennis Slamon 博士表示，在该项试验中，贝伐单抗添加化疗并未增加疗效，但却增加了安全性方面的担忧。迄今为止，所有研究均显示抗血管生成策略对乳腺癌生存转归无影响。除非我们能够发现一种生物标志物，可用于甄别哪些患者可从中获益，否则贝伐单抗应用于这一临床情景的前景不妙。

两个队列的设计

BETH 试验在全世界的 576 个位点进行，共纳入 3509 例 HER2 阳性、淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者。患者分为两个治疗组。队列 1 随机分入 3231 例患者接受不包含蒽环类药物的 TCH 治疗方案（多西他赛方案 / 卡铂 / 和曲妥珠单抗 [赫赛汀]）或 TCH 联合贝伐单抗方案治疗。队列 2 随机分入 278 例患者接受以蒽环类药物为基础的 T-FEC-H 方案（紫杉醇 / 氟尿嘧啶 / 表阿霉素 / 环磷酰胺曲妥珠单抗）加或不加贝伐单抗治疗。

 Slamon 博士指出，蒽环类药物是一类既定的乳腺癌骨干化疗药物，包括 HER2 阳性乳腺癌。然而，曲妥珠单抗加蒽环类药物可增加心血管毒性风险，尤其是充血性心衰和继发性白血病。

大约有 130 个医学中心有能力提供以蒽环类药物为基础的化疗。Slamon 博士强调，令人失望的是，只有不到 300 例患者接受蒽环类药物治疗，导致蒽环类药物 VS 非蒽环类药物的比较缺乏可信度。两个治疗组在受试者年龄、阳性淋巴结数目、保乳手术及荷尔蒙受体状态等特征方面平衡良好。中位年龄值为 51 岁。

关键数据

该试验的中位随访期为 38 个月，研究者发现，队列 1 两个 TCH 治疗组（加或不加贝伐单抗）的无侵袭性疾病生存率为 92%，队列 2 以蒽环类药物为基础加或不加贝伐单抗治疗组的这一数字分别为 91% 和 89%。蒽环类药物治疗组和不包含蒽环类药物治疗组的组间差异无统计学意义。

Slamon 博士指出，两个 TCH 治疗组的无侵袭性疾病生存率为 92%，超过了其他 HER2 阳性乳腺癌大型随机试验的结局。举例而言，在赫塞汀辅助 (HERA) 试验 2 和 N9831 试验中，3 年无病生存率均约为 87%。他强调 BETH 试验中贝伐单抗辅助治疗组出现阴性结果可能部分归因于 TCH 对照组的无病生存率非常高—达到 92%。

Slamon 博士认为，要想开发出一种新治疗方案以达到比今天更高的缓解率非常困难。改善的空间非常有限，我们现在需要集中精力改善辅助治疗方案的安全性。

安全性问题

BETH 试验并未发现有关贝伐单抗新的安全性问题，然而贝伐单抗显著增加了任何级别及 3/4 级不良事件风险，包括一些特殊的不良事件如高血压和蛋白尿。

入组 BETH 试验的患者经随访以前瞻性地确定长期结局。Slamon 博士称 TCH 方案是无病生存获益的原因，并且他怀疑贝伐单抗是否会产生重大的长期影响。包括 Slamon 博士在内的专家组达成惊人的一致意见：贝伐单抗辅助治疗乳腺癌无效。

休斯敦贝勒医学院的 C. Kent Osborne 博士等称，虽然试验数据喜忧参半，一项转移性疾病既往试验和一项最近的新辅助治疗试验显示，贝伐单抗治疗有微弱的优势，包括 BETH 辅助试验在内的累积数据提示，贝伐单抗应用于乳腺癌治疗即使有价值也非常有限。

蒽环类药物与非蒽环类药物

蒽环类药物在早期乳腺癌治疗中的使用还存有争议，专家们主要分为两个阵营。

Slamon 博士解释说，曲妥珠单抗联合蒽环类药物增加心脏毒性三到五倍，我们的最新结果超出了我们的预期，显示蒽环类药物并非 HER2 阳性乳腺癌患者理想治疗方案的必需组成部分，即使是大肿瘤患者或淋巴结阳性疾病患者。上述结果的重要意义在于 TCH 方案较蒽环类药物 / 曲妥珠单抗联合方案有更佳的安全性，而二者的疗效相似。

还没有一项单一试验显示蒽环类药物有增量获益，在作者所在的 MD 安德森癌症中心不再使用蒽环类药物作为早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗。