近期大范围全基因组关联研究发现，数个遗传变异体与阿尔茨海默病（AD）密切相关。是否 AD 位点 DNA 甲基化程度越高，疾病易感性就相应越高呢？JAMA 杂志报道了 Lei Yu 等研究者的最新研究，旨在验证 AD 与脑中 28 个病理相关基因位点 DNA 甲基化情况的关联。 阿尔茨海默病是一个复杂的年龄相关性神经退行性变，并且高度可遗传。除了家族性 AD 的 3 个致病基因（如 APP、PSEN1 和 PSEN2 外）和众所周知的载脂蛋白 E 基因（APOE）外，大范围的全基因组相关研究发现并复制了与另外与 AD 易感性相关的常见变异，包括 CR1，BIN1，CD33，CLU，ABCA7，CD2AP，PICALM，EPHA1，MS4A6A, 和 MS4A4A。最新 meta 分析还囊括了 HLA-DRB5，PTK2B，SORL1，SLC24A4，DSG2，INPP5D，MEF2C，NME8，ZCWPW1，CELF1， FERMT2 和 CASS4。还有研究报道了有 AD 风险的 TREM2 基因变异。另外，C9oborf72 基因上六核苷酸重复序列的大量扩增同样暗示 AD 可能。研究以社区为单位，对 740 个 66.0-108.3 岁的尸检结果进行了老龄化与痴呆的临床病理队列研究（宗教秩序研究或记忆与衰老项目）。对实验对象前额叶背外侧皮质组织运用了微球分析技术，了解各独立 CpG 位点的 DNA 甲基化程度。研究根据国家老龄化研究所—里根标准病理诊断 AD，并随后进行标准尸检。总体上，447 位参与者（占 60.4%）符合 AD 的病理诊断标准，证实了脑中 SORL1，ABCA7，HLA-DRB5，SLC24A4 和 BIN1 基因的 DNA 甲基化与 AD 病理相关。用两个定量分子特异性标记（即 Aβ蛋白负荷和 tau 蛋白成对螺旋丝结构集结密度）替换 AD 病理的离散性状后，两者关联仍相当稳固。另外，SORL1 和 ABCA7 基因转录表达 RNA 的程度与 RNA 表达与 tau 蛋白成对螺旋丝结构集结密度，BIN1 基因表达与 Aβ蛋白负荷明确相关。研究表明，脑中多个 AD 位点 DNA 甲基化程度与 AD 病理相关。该结果进一步证实，AD 病理过程涉及 DNA 甲基化的中断。