日前，来自华盛顿大学医学院等机构的研究人员在《自然》（Nature）杂志上报告称，他们确定了一个基因发生变异可将个体生命后期形成阿尔茨海默氏症的风险提高 2 倍。

在过去 20 年里，科学家们已经发现了大量与早发性阿尔茨海默氏症和更常见的迟发性阿尔茨海默氏症相关的常见遗传变异。但是这些变异只能说明部分的阿尔茨海默氏症病例。

新发现的变异存在于以往从未显示与阿尔茨海默氏症相关的一个基因中，它们在人群中罕见，使得研究人员难以鉴别它们。但它们非常的重要，因为携带这些变异的个体疾病风险会大大增高。

作为这项最新新研究的一部分，研究人员对有数个成员罹患阿尔茨海默氏症的家庭进行了调查。调查发现一些与阿尔茨海默氏症相关的突变，意味着有可能在人们出现任何症状多年之前鉴别出更多风险人群。可以更仔细地监测这些患者的早期阿尔茨海默氏症迹象，甚至有可能治疗减慢疾病的进展。

研究人员表示，能够发现一个包含这样一些罕见变异的基因，令他们感到非常的兴奋。他们惊讶地发现，这一基因的效应非常强大。在调整其他可以影响疾病风险的因素后，研究人员发现带有某些遗传变异的患者相比于没有这些变异的患者，形成阿尔茨海默氏症的风险有可能要高 2 倍。

和许多阿尔茨海默氏症遗传研究一样，研究人员分析了有多个成员受累于这一疾病的家庭。研究人员指出，通过这样，他们鉴别出了好几个家庭受累于过去已知的常见突变。他们将这些家庭从数据集中筛除出去，将研究的焦点放到其他受到阿尔茨海默氏症所累，但没有任何已知与其相关的遗传变异的家庭。

他们采用全基因组测序技术对 14 个家庭中几名个体的蛋白质编码基因进行了测序。这些家庭成员中有一些确诊患有阿尔茨海默氏症，另一些则没有。

研究人员将一个家庭中的受累个体与相同家庭中没有罹患这一疾病的个体的 DNA 进行了比较。最终，他们鉴别出了两个家庭携带着同样的 PLD3 基因变异。这些变异存在于受累家庭成员中，但却不存在于没有阿尔茨海默氏症的老年家庭成员中。

研究人员随后研究了另外11,000名有或无这一疾病的人们，发现一种 PLD3 基因变异将阿尔茨海默氏症的风险提高了2倍。这一 PLD3 变异，像近期发现的TREM2基因罕见变异一样，相比于最近全基因组关联研究鉴别的其他基因，似乎赋予了阿尔茨海默氏症更高的风险。

在初步的外显子组测序后，研究人员采用更详细的测序在 4000 名同龄人中细看了 PLD3 基因，其中有一些人罹患了阿尔茨海默氏症。这一实验帮助了他们鉴别出该基因其他一些提高阿尔茨海默氏症风险的变异，表明 PLD3 基因显然在迟发性阿尔茨海默氏症形成中发挥作用。

研究人员表示，这项研究中所采用的方法和发现这一基因与阿尔茨海默氏症相关一样重要。通过在家庭中研究遗传变异，研究人员能够缩小致病变异的数量。如果他们一直采用无关个体就无法获得统计优势，发现这些罕见变异。

在实验室开展的另外一些实验表明，但 PLD3 基因活化时，β-淀粉样蛋白水平下降。这种物质聚集在阿尔茨海默氏症患者大脑中形成了斑块。当研究人员下调 PLD3 表达时，β淀粉样蛋白水平增高。

研究人员表示，这项实验强有力地表明了， PLD3 正在通过调控生成淀粉样蛋白的基因的活性，来影响阿尔茨海默氏症风险。研究人员还没有完全了解 PLD3 基因改变与阿尔茨海默氏症相关的机制。但研究人员指出，遗传学的部分美妙之处在于，你无需知道一种基因的功能就了解它与一种疾病相关。

原文检索：

Carlos Cruchaga, Celeste M. Karch, Sheng Chih Jin, Bruno A. Benitez, Yefei Cai, Rita Guerreiro, Oscar Harari, Joanne Norton, John Budde, Sarah Bertelsen, Amanda T. Jeng, Breanna Cooper, Tara Skorupa, David Carrell, Denise Levitch, Simon Hsu, Jiyoon Choi, Mina Ryten, Celeste Sassi, Jose Bras, J. Raphael Gibbs, Dena G. Hernandez, Michelle K. Lupton, John Powell, Paola Forabosco, Perry G. Ridge, Christopher D. Corcoran, JoAnn T. Tschanz, Maria C. Norton, Ronald G. Munger, Cameron Schmutz, Maegan Leary, F. Yesim Demirci, Mikhil N. Bamne, Xingbin Wang, Oscar L. Lopez, Mary Ganguli, Christopher Medway, James Turton, Jenny Lord, Anne Braae, Imelda Barber, Kristelle Brown, Pau Pastor, Oswaldo Lorenzo-Betancor, Zoran Brkanac, Erick Scott, Eric Topol, Kevin Morgan, Ekaterina Rogaeva, Andrew B. Singleton, John Hardy, M. Ilyas Kamboh, Peter St George-Hyslop, Nigel Cairns, John C. Morris, John S. K. Kauwe & Alison M. Goate. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk forAlzheimer's disease. Nature, 11 December 2013; doi:10.1038/nature12825