患者男，35岁，因颈部不适，于2009年8月至浙江大学附属二院就诊。影像学检查见颈5椎体破坏，肿块周围有硬化带，考虑良性病变。手术中见椎体破坏，肿瘤大部分位于椎体内，朝前突破椎骨进入软组织内，肿瘤界限清但无包膜，结节状，质软，大小约3.5×3×1.8cm，全部摘除后送病理检查。

大体检查：肿瘤呈结节状，无明确包膜，边界较清晰，质软，灰白色，质地不均匀，局灶呈胶冻样，大小约3.5×3×1.8cm。

 镜下形态：肿瘤无明确包膜，结节状分布，结节中间为纤细的纤维胶原分割，边缘则有厚的胶原增生，但并不完整包裹肿瘤。根据细胞的密度肿瘤可分两种形态，一种为细胞丰富区，细胞呈梭形或上皮样，细胞界限不清晰，细胞质嗜酸性，细胞间见黏液性的微囊形成，部分区域细胞核有一定异型性和多形性，核仁不甚清晰，核分裂象罕见。梭形细胞无明显栅栏样排列，但部分区域呈小结节状或漩涡样。另一区域为高度黏液变性区，黏液中漂浮花边样的上皮样细胞团，细胞无异型性，大小略大于淋巴细胞，细胞质嗜酸性，界限不清，排列成网状或花边样，二者间有移行区，所有区域无出血、坏死或囊性变。

免疫表型：免疫组化示两种区域细胞表达一致，均为Vim、S-100、GFAP和NSE强阳性，CD68、CD10和Ki-67散在表达，CK(Pan)、EMA、NF、CEA、SMA、ER、PR和P53均不表达。

讨       论

神经鞘瘤是临床常见的外周神经良性肿瘤，多位于皮下、纵隔、后腹膜或桥脑小脑角，常具有完整包膜。典型的镜下形态常分为两种，即Antoni A区与B区，细胞常排列成栅栏样并常伴有厚壁血管。在组织学上除经典的神经鞘瘤外，还可见富于细胞的神经鞘瘤^[3]、丛状神经鞘瘤^[4]、上皮样神经鞘瘤^[5]、色素性神经鞘瘤^[6]或伴有腺样结构的神经鞘瘤^[7]等亚型。但是发生在胃肠道的神经鞘瘤具有与经典的神经鞘瘤不同的表现，其往往无包膜，细胞学特点并不典型，常类似于胃肠道间质肿瘤（GIST），但典型特点是肿瘤周围不连续的淋巴细胞套^[8]。

Liegl等^[1]在2008年首次报道了10例微囊性/网状神经鞘瘤，其收集自世界各地的病理中心，其中5例发生在胃肠道，2例发生在皮下，其余发生在上呼吸道，肾上腺和深部肌肉内，大小从不足1cm到23cm，。这些病例与普通的神经鞘瘤比较，前者除2例皮下病例有包膜外其余均无包膜，无明显的Antoni A区与B区的差异，细胞无明显栅栏样或平行排列的生长方式，与胃肠道神经鞘瘤不同的是肿瘤周围无明显的淋巴细胞套，肿瘤细胞形成独特的微囊性或网状的生长模式，伴有黏液性、纤维性、胶原或玻璃样变的间质。免疫组化显示全部病例S-100蛋白强阳性，GFAP染色不一，SMA、Des、CK（全）、AE1/3、Cam5.2、P63均阴性。因此认为微囊性/网状神经鞘瘤是一种独特类型的神经鞘瘤，并好发于内脏。最近Lee等^[2]报道了1例发生在大肠的微囊性/网状神经鞘瘤。

本例病变发生在椎体内，影像学特点因其境界清晰、肿块周围骨组织形成明显的硬化带而考虑为良性病变或肿瘤，肿块向前突破骨质，在软组织内椎体前下方形成另一境界清楚的较低密度肿块，曾考虑有结核形成的“冷脓肿”可能。术中经过顺利，肿块易于分离并完整切除。尽管在细胞丰富区可见梭形细胞呈漩涡样排列，但由于部分区域细胞明显的异型性，及出现明显黏液样的基质和网状、花边样的大小一致的上皮样细胞，显然与普通的神经鞘瘤明显不同。其组织学差异主要包括（1）肿瘤无包膜；（2）梭形细胞区无栅栏样排列模式；（3）部分区域梭形细胞间黏液变性形成微囊；（4）部分细胞具有多形性和异型性，但核分裂罕见；（5）具有明显不同的两种成分，黏液区细胞形态特点与梭形细胞区完全不同，但形态上有移行过程；（6）在黏液与细胞比例相当时，出现网状结构，而黏液多余细胞时，形成囊状、花边样的上皮漂浮在黏液中，很类似黏液腺癌；（7）缺乏厚壁血管。这些差异提示本瘤与经典的神经鞘瘤不同，但是，由于该肿瘤中存在漩涡样的梭形细胞，形成丛状神经鞘瘤或丛状神经纤维瘤的外观，仍提示该肿瘤可能为神经源性。免疫组化显示所有细胞均为S-100与GFAP强表达，但CK、EMA、NF、SMA等标记均阴性，证明其仍属于典型的神经鞘瘤的免疫表型。

骨原发的神经源性肿瘤极罕见，其发生率不足良性骨肿瘤的1%，文献认为所有骨内良性的神经源性肿瘤都是神经鞘瘤^[9]，但是发生在椎骨的病变很难确定的确起源于骨，有可能来自神经根。由于本例发生在椎骨，具有显著黏液性间质，组织学特点与典型的神经鞘瘤并不相同，应与下列肿瘤进行鉴别：（1）脊索瘤：脊索瘤具有分叶状外观和丰富的黏液性间质，细胞呈花边样或腺样排列，异型性不明显，但常见细胞内的大黏液空泡，形似印戒细胞。但仅在高级别或去分化的病例中才出现黏液减少和大量异型的梭形细胞。脊索瘤的免疫表型较独特，除S-100强表达外，还同时表达CK（Pan）和EMA，可与之鉴别。（2）骨外黏液样软骨肉瘤（EMC）：EMC具有丰富的黏液间质和嗜酸性的细胞质，也具有分叶状结构，细胞也可连接成网状或花边样。但EMC多位于四肢深部软组织内，很可能并非软骨来源，免疫组化显示仅部分EMC表达S-100，并且呈散在表达，与微囊性/网状神经鞘瘤的弥漫表达不同。（3）脊膜瘤：绝大多数脊膜瘤生长在椎管内，并与硬脊膜有联系。在此病例中由于梭形细胞部分呈漩涡样排列，需要与脑膜上皮的细胞漩涡鉴别；此外，明显黏液区域可能会考虑到脊索样脑膜瘤或粘液性脑膜瘤的诊断。脑膜上皮表达Vim与EMA，仅部分表达S-100与GFAP，据此可与之鉴别。（4）肌上皮瘤：软组织肌上皮瘤多位于四肢皮下或深筋膜，也有发生在骨的报道，细胞具有嗜酸性的细胞质和软骨黏液样间质，细胞可呈条索样或漂浮在黏液间质中，但肌上皮瘤除S-100表达外，也具有上皮和肌上皮分化，SMA、AE1/AE3、P63等抗体均表达在肌上皮瘤内。（5）神经鞘黏液瘤（neurothekeoma）：这种肿瘤多见于皮下组织，但也有报道发生在脊柱内^[10]。其形态类似于黏液瘤，具有上皮样细胞和束状、丛状排列的梭形细胞，并具有分叶状外观。但目前的研究倾向这类肿瘤与神经鞘瘤关系不大，常表达CD68，多表达SMA，但不表达S-100，也不表达上皮性标记和CD34等，可能来自纤维组织细胞，与丛状纤维组织细胞瘤关系密切^[11]，因此免疫表型与神经鞘瘤并不一致。（6）网状神经束膜瘤：其组织学表现酷似本瘤，但网状神经束膜瘤多发于肢端浅表软组织，起源于神经束膜细胞，因此其免疫表型与施万细胞不同，前者报道EMA，但不表达S-100与GFAP，据此可供鉴别^[12]。（7）丛状神经纤维瘤：神经纤维瘤由周围神经的所有成分共同增生形成，包括施万细胞、神经束膜细胞和神经轴索，免疫表型既表达S-100，也表达EMA和NF或NSE。尽管在本研究中微囊性/网状神经鞘瘤也强表达NSE，但考虑到NSE的特异性并不强，NSE着色的细胞并非神经轴索。另外，丛状神经纤维瘤的组织学特点并不出现显著的粘液变性。除上述病变外，还应与黏液性神经鞘瘤或神经鞘瘤伴显著黏液变性鉴别，后者仅表现细胞疏松，但仍为梭形细胞为主，并无漂浮在黏液内的上皮样细胞或形成网状结构，因此，微囊性/网状神经鞘瘤的组织图像与之并不相同，属于一种独特的神经鞘瘤的组织学变型。尽管部分区域细胞具有明显的多形性和异型性，但因核分裂罕见，Ki-67指数较低，也不考虑其他软组织肉瘤。这种现象常见于陈旧性的神经鞘瘤，可能属于细胞的退变，并非恶性指证。而骨内转移的粘液腺癌能根据临床病史及上皮性标记相鉴别。

在Liegl报道的病例中，并不强调微囊或网状成分在肿瘤内所占的比例。其可能伴有经典的神经鞘瘤的成分，或出现泡沫样组织细胞，但一般均有显著的粘液样间质。当粘液成分较少时，呈现微囊状的外观，而当粘液成分为主时，则呈现网状外观，或细胞漂浮在粘液中。由于其无包膜，浸润性生长的方式，在胃肠道黏膜下发生的病例，部分区域很类似黏液腺癌。在HE切片中，黏液成分呈淡蓝色，并且粘液中央也无细胞核，因此不会把微囊误认为泡沫样组织细胞。仅1例皮下的病例无黏液样间质，由玻璃样变性的胶原形成小球样结构将细胞分隔成网状。关于微囊性/网状神经鞘瘤的预后，在Liegl的病例中，2例无随访，2例分别因转移性结肠癌和术后并发症死亡，其余随访3~24个月无复发，表明其生物学行为与普通神经鞘瘤类似，并不具有明显侵袭性。Kazakov等^[13]曾报道了11例有少量网状成分的病例，但其免疫表型与神经鞘瘤并不相同，可能并不是一类病变。因此对于仅有少量微囊或网状成分的神经鞘瘤，是否应诊断为微囊性/网状神经鞘瘤，或是神经鞘瘤伴少量微囊或网状成分，仍有待于更多文献和研究来观察。

参考文献：

1.        Liegl B, Bennett MW, Fletcher CD. Microcystic/reticular schwannoma: a distinct variant with predilection for visceral locations. Am J Surg Pathol. 2008, 32(7): 1080-1087

2.        Lee SM, Goldblum J, Kim KM. Microcystic/reticular schwannoma in the colon. Pathology, 2009,41(6):595-596.

3.        Fletcher CD, Davies SE, Mckee PH. Cellular schwannoma : a distinct pseudosarcomatous entity. Histopathology, 1987, 11(1) : 21-35

4.        Fletcher CD, Davies SE. Benign plexiform schwannoma : a rare tumor unassociated with neurofiberimatosis. Histopathology, 1986, 10(9): 971-980

5.        Laskin WB, Fetsch JF, Lasota J, et al. Benign epithelial peripheral nerve sheath tumors of soft tissue: clinicopathologic spectrum of 33 cases. Am J Surg Pathol, 2005, 29(1): 39-51

6.        Killeen RM, Davy CL, Bauserman SC. Melanocytic schwannoma. Cancer, 1988, 62 (1): 174-183

7.        Woodruff JM, Christensen WN. Glandular peripheral nerve sheath tumors. Cancer, 1993, 72(12): 3618-3628

8.        Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Gastric schwannoma-a clinicopathological, analysis of 6 cases. Histopathology, 1995, 27(4): 355-360

9.        Myogenic, lipogenic, neural and epithelial tumors. In : Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F, et al. World health organization classification of tumors, Pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone. Lyon, IARC press, 2002,

10.    Lee D, Suh YL, Han J, et al. Spinal nerve sheath myxoma (neurothekeoma). Pathol Int, 2006, 56(3):144-149

11.    Moosavi C, Jha P, Fanberg-Smith JC. An update on plexiform fibrohistiocytic tumor and addition of 66 new cases from the AFIP, in honor of Franz M. Enzinger, MD. Ann Diag Pathol, 2007,11(5): 313-319

12.    Graadt van Roggen JF, Mc Menamin ME, Belchis DA, et al. Reticular perineurioma: a distinctive variant of soft tissue perineurioma. Am J Surg Pathol, 2001, 25(4): 485-493

13.    Kazakov DV, Magro G, Yu Orlov A, et al. Benign schwannoma with perineurioma-like areas: a clinicopathologic study of 11 cases. Int J Surg Pathol, 2006, 14(4): 320-325