具有菊形团形态的儿童肿瘤的临床病理特征

1.      儿童Askin 瘤^[1,2]

Askin瘤实际上是原始神经外胚层肿瘤(PNET)/尤文肉瘤(ES)家族中的一员,只是发生部位较特殊。本瘤好发于胸壁,侵犯肋骨和肺边缘,但不位于肺内。青少年多见,平均年龄14.5岁。可单发或多发,以单发多见。伴有疼痛或压痛、质地硬、活动度差、部分病例伴胸腔积液。本瘤具有高度恶性倾向,侵袭力强,易局部复发和远外转移,以骨、肺转移常见,亦可转移至脑、颈、口腔、肝、肾上腺等,还可通过膈肌侵及腹腔。多见血行转移、淋巴道转移少见。光镜下该瘤细胞小,圆形、卵圆形,胞浆少,细胞界限欠清晰,核圆或椭圆形,核大、核浆比例倒置,核仁不明显,染色质分布均匀,核分裂常见。密集成巢,呈小叶状分布于增生的纤维间质及血管间。肿瘤组织中伴有大量神经性Homer-Wright菊形团,菊形团中心为纤维性轴心,周围围绕一圈原始瘤细胞,它是此型肿瘤的特征性诊断形态。电镜下细胞呈小圆及多形或窄或宽的胞浆突出,胞浆和细胞突起中有中等粗细微丝和神经微管,大多数细胞中有丰富的游离核糖体和多聚体、典型和不典型神经内分泌颗粒及致密粒核心颗粒,有的区域可见逐步成熟的神经结构。免疫组织化学分析NSE、波形蛋白染色阳性,S100蛋白、Leu7/HNK1、β2微球蛋白、E36和神经丝染色可阳性;LCA、CK1、Keratin阴性。常可见染色体易位[t(11,22),(q24;q12)]。

2. 儿童肾母细胞瘤^[3,4]

肾母细胞瘤典型的症状为患儿在洗澡或穿衣时被父母发现腹部包块, 可有血尿和疼痛, 少数因肿瘤分泌肾素而出现高血压。肾母细胞瘤大体多数呈单个实性瘤块, 有时可见到出血、坏死及囊性变区, 纤维性间隔临床上也较常见, 因而使肿瘤形成分叶状。部分病例肿瘤也可呈现多中心性肿瘤病灶。该瘤在光镜下主要由3 种成分, 即未分化胚芽组织、 间胚叶性间质和上皮成分。未分化胚芽组织区可见大量小细胞聚集, 常呈弥漫性、 结节状、 缎滞状以及基底细胞样分布, 细胞核圆或卵圆形,胞浆透明, 有时为嗜酸性红染胞浆, 有时易与其他小圆形细胞肿瘤相混淆。核形的纤维细胞样细胞构成了间胚叶组织, 但它可向其他类型细胞分化, 如平滑肌和横纹肌细胞, 有时, 诊断以间胚叶细胞成分为主的肾母细胞瘤时, 应除外其他肿瘤。以横纹肌为主要成分的肾母细胞瘤主要发生于小婴儿, 而且半数以上的病例呈双侧肾脏发生, 易侵犯肾盂并具有葡萄状横纹肌肉瘤的形态特点, 有时一侧为典型的肾母细胞瘤而另一侧肾出现巨大的间胚叶肿瘤。上皮成分的特点是一形成胚胎期的肾小管, 有时可见胚胎性肾小球的形成, 像胚胎生后肾组织的肾小管以及肾小球样结构的重现。上皮成分也可出现不同程度的分化, 可有肾单位各节段的形成, 肾小管上皮细胞可表现为小圆形细胞, 成菊形团样排列, 有的呈单层细胞的管状排列, 有基底膜形成, 周围有纤维黏液样基质。该型应与多囊性肾瘤和肾细胞癌相鉴别。肾母细胞瘤中各种成分的免疫组化表现, 反映了肾发育过程的特点, 胚芽组织常表达Vimentin,也可有灶状NSE、Desmin和CK表达。并不是所有的肾母细胞瘤窦表达WT1，另一方面WT1也可在其他肿瘤中表达。WT1的表达位于肾母细胞瘤的细胞核，而且与组织类型有关：向间叶成分分化和高分化的上皮成分，WT1表达很低或不表达，而胚芽细胞和早期上皮分化者WT1高表达。电镜下肾母细胞瘤可见肾组织不同发育阶段的特点, 显示各层细胞的超微结构特点。有部分病人存在染色体11p3的缺失。

3.  视网膜母细胞瘤^[5]

   视网膜母细胞瘤是一种发生于视网膜颗粒层的视网膜母细胞性或神经母细胞性的恶性肿瘤。是婴幼儿眼内最常见的肿瘤，也是视网膜最好发的肿瘤。临床一般分为4期：眼内生长期、继发性青光眼期、眼外蔓延期和转移期。目前大部分患儿多因白瞳症（leukocoria,由于肿瘤的生长而使瞳孔泛白）而就诊。镜下见肿瘤大部分区域的细胞体积小、胞浆稀少，形状不规则，核大嗜碱性。分裂像常见。具有高度特征性的是形成Flexner-Wintersteiner菊形团：高柱状的瘤细胞向心性排列成一个花环，中间为空心腔，腔内壁有一内界膜，细胞核大多位于细胞的基部。Homer-Wright菊形团相对少见，特异性也差。肿瘤细胞排列成一个花环、多数不整齐，中心部不是空腔，而是细胞基质或纤维结构，细胞核大多位于花环外围的胞浆内。有时候能见到类似于视觉感受器的分化，瘤细胞胞浆较丰富，核虽更小，但嗜碱性减弱，且不如正常的视觉感受器排列紧密。坏死常见，常继发钙化。坏死细胞释放的DNA可沉积在血管壁、晶状体的后囊和小梁网上，表现为嗜苏木素小体。免疫组化：NSE在分化好者强阳性，分化差者弱阳性或阴性。菊形团内细胞NF呈阳性。视紫质是存在于正常视网膜中视杆细胞中的一种脂蛋白，RB中呈光感受器样分化的肿瘤呈强阳性，菊形团细胞呈弱阳性。S-抗原是引起色素膜炎的一种蛋白，存在于光感受器内。RB菊形团内肿瘤细胞较长胞突内呈阳性反应。神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和S-100蛋白阳性细胞多位于肿瘤边缘及血管周围，仅散在于瘤组织中，不能自成一片形成RB肿瘤的主体。电镜：Flexner-Wintersteiner菊形团中的嗜酸性的内界膜为类似于正常视网膜外层细胞向外伸出的杆状突起。位于13号染色体长臂的一对RB等位基因发生了突变或缺失，分为遗传型和非遗传型以及染色体缺失型。

4.  儿童未成熟畸胎瘤^[6,7]

   肿瘤的不成熟成分可从罕见到灶性到主要成分不等。部分或全部不成熟组织为神经外胚叶组织，主要为原始神经上皮形成的菊形团和小管、核分裂活跃的富细胞性神经胶质，以及偶尔出现的类似胶质母细胞瘤或神经母细胞瘤的小灶，神经上皮科研色素。分级：原发性和转移性不成熟性畸胎瘤的分级以不成熟组织的量为基础，主要取决于不成熟神经组织的量。罕见的情况下，不成熟性畸胎瘤可仅含极少量甚至不含神经外胚叶组织，分级可基于不成熟的非神经组织，如富于细胞的间叶组织。准确的分级取决于取材广泛，最好沿肿瘤直径每1厘米取1个蜡块。分级标准：1级，为不成熟神经组织罕见，在任何一张切片中不足1个低倍视野（40×）；2级为肿瘤有中等量的不成熟组织，在任何一张切片中 占据1-4个低倍视野；3级为不成熟神经组织占据4个或以上的低倍视野。试验表明：ER、Ki267、Nestin在不同病理分级畸胎瘤神经上皮组织中随分级升高表达增强,比较差别有统计学意义,在各病理分级儿童畸胎瘤内、中、外胚层(除了神经上皮) 组织中表达差异均无统计学意义。在神经上皮组织中,Nestin主要表达于原始神经管和未成熟的菊形团样结构,成熟的神经节细胞核、已分化的神经胶质细胞中表达弱或无表达。                                                      

5.  神经母细胞瘤^[8]

   神经母细胞瘤是一种起自于自主神经或肾上腺髓质的迁徙原始神经外胚层细胞或多潜能交感干细胞，后者起自于神经脊。临床症状不典型，与肿瘤侵袭的部位有关。对怀疑有神经母细胞瘤的患儿应作生化检查，包括乳酸脱氢酶、铁蛋白、外周血和肝功能，尿中香草扁桃酸、高香草酸和3-甲氧-4羟苯乙二醇的测定。根据肿瘤内有无施万细胞性间质和节细胞分化，可将神经母细胞瘤分化未分化、低分化和分化型三种亚型：①未分化型，由巢状或小叶状分布的小至中等大神经母细胞组成，巢或小叶间为纤细的纤维血管间隔，肿瘤内的间质不含神经纤维网，瘤细胞核深染，胞质稀少，可见核分裂像。②低分化型，基本由未分化型的神经母细胞组成，仅在局灶区域可见神经纤维网和/或Homer-Wright菊形团，瘤细胞核的染色质呈粉尘或点状，节细胞分化＜5%。③分化型，肿瘤的间质内含有大量的神经纤维网，节细胞分化超过5%。免疫组化：瘤细胞表达NSE（弥漫强阳性）、分泌素、神经节苷酯、Leu-7、NF，不同程度表达CgA、VIP、SYP，而GFAP、MBP、CD99和beta-2微球蛋白均阴性。NB84在与其他小圆细胞肿瘤的鉴别诊断中有一定的价值。

6.  室管膜瘤^[9,10]

室管膜瘤是起源于脑室或脊髓中央管室管膜细胞的肿瘤,由肿瘤性室管膜细胞构成。大约70%的室管膜瘤位于第四脑室内，临床症状主要为颅内压增高和小脑共济失调。郭双平等对19例儿童室管膜瘤临床病理分析，患者中男性12例,女性7例,年龄2～15岁,平均7.9岁。位于幕下者13例,位于幕上者5例,其中4例位于脑室外的大脑实质;发生于脊髓者仅1例。根据WHO分级Ⅰ级1例、Ⅱ级15例、Ⅲ级3例。镜检:肿瘤细胞形态一致,细胞边界不清,胞质丰富、嗜伊红色、细丝状,局部可见瘤细胞核两端伸出丝状的胞质与邻近细胞胞质互相交织呈网状;细胞核多呈圆形,核膜较薄,核染色较淡、可见颗粒状的染色质,核仁不明显,核分裂少见;肿瘤组织部分区域上述细胞无特征性地排列成片状。此外,最为常见的组织病理学结构为血管周围假菊形团,瘤细胞伸出细长的胞质突起附着在扩张的薄壁血管周围,呈放射状排列,形成血管周围无细胞核区。在部分病例还可见特征性的室管膜裂隙和室管膜菊形团,瘤细胞呈假复层排列成腺样或裂隙

样。这种组织结构虽有特征性,但不常出现。9例进行免疫组化染色，瘤细胞均表达vimentin、S-100、GFAP, vimentin和S-100为弥漫强阳性,GFAP表达强弱不一,阳性细胞和阴性细胞相间存在。明显的GFAP反应见于室管膜菊形团和血管周围假菊形团。仅部分病例在细胞膜表达EMA ,EMA灶性(+),呈线状、点状分布。

7.  神经系统胚胎性肿瘤^[11]

7.1 髓母细胞瘤

又称原始神经外胚叶肿瘤（primitive neuroectodermal tumors,PNETs），PNETs包括小脑的髓母细胞瘤和位于小脑以外的（包括大脑和脊髓）PNETs。

小脑髓母细胞瘤的临床症状主要是小脑共济失调和颅内压增高。经典型髓母细胞瘤为小细胞肿瘤，40%病例可见Homer-Wright菊形团结构。细胞凋亡检测比较常见，坏死不多见。免疫组化：Syn、nestin、vimentin、GFAP、NF均可以阳性。电镜可见微管、突触、致密核心小泡或胶质微丝束。

大脑和脊髓的原始神经外胚叶肿瘤在临床上常出现癫痫、意识障碍、颅内压增高和运动功能障碍等。镜下瘤组织和小脑髓母细胞瘤类似，一个重要特点是可见各种形式的菊形团结构。

7.2 室管膜母细胞瘤

主要症状是颅内压增高。肿瘤边界清楚，镜下可见小瘤细胞出现特殊的室管膜母细胞瘤的菊形团结构，核分裂多，常伴坏死。

7.3 中枢神经母细胞瘤和神经节细胞性神经母细胞瘤

   小细胞肿瘤，可见假菊形团结构，另见致密的纤维束或细致的网状结构。