1、肉芽肿性病变一些坏死性肉芽肿，如结核结节、类风湿结节、环状肉芽肿等，中间有坏死，周围有上皮样细胞包绕，容易引起误诊。但肉芽肿之上皮样细胞为组织细胞性，并可形成多核巨细胞，但无异型性，免疫组化表达组织细胞标记，上皮性标记阴性。ES细胞体积较大，胞质嗜酸性，胞界清楚，有不同程度异型性，瘤细胞表达上皮性标记。

2、滑膜肉瘤多位于大关节附近，可有短梭形细胞和上皮样细胞，双向分化者常形成腺样结构，细胞间可有黏液样物质。经典型ES多位于四肢末端，尤其前臂和手指，部位较浅表，可形成皮肤溃疡。免疫组化标记的鉴别意义不大。

3、肾外恶性横纹肌样瘤（EMRT）有些ES病例，横纹肌样瘤细胞非常显著，在形态学上几乎不可能与EMRT区别。其生物学行为也像EMRT一样。Perrone等认为ES和EMRT具有一些组织学相似性。他们报道4例年轻妇女外阴肿瘤，其中只有1例具有经典的ES组织学特征，其余3例符合EMRT的组织学标准，其中2例以前曾报道为ES。电镜和免疫组化无助于区别ES和EMRT，主要因为他们具有若干共同的电镜和免疫表型特征。其生物学行为一般为侵袭性，更符合EMRT而非经典型ES。Perrone等认为即使不是大多数，也有一些外阴的单纯ES实际上是EMRT，其预后较差。Molenaar]根据他们对3例ES的研究，发现在组织学上符合深部组织的ES或软组织的EMRT，免疫学表型符合ES，因为瘤细胞表达vimentin和上皮抗原标志，而肌源性标志desmin阴性；遗传学研究提示瘤细胞具有胚胎性横纹肌肉瘤所见的现象（DNA二倍体，三体性染色体）。因而认为该肿瘤虽然免疫组织学发现支持上皮样特征，但染色体发现提示其与横纹肌肉瘤有关，符合横纹肌样瘤。

4、上皮样血管内皮瘤（EH）与ES一样，瘤细胞呈上皮样，胞质较丰富，但上皮样血管内皮瘤细胞胞质染色较浅或嗜双色，埋在透明样基质中，胞质内有空泡形成（微血管），有时可见内含红细胞。肿瘤不形成中心有坏死的结节状结构。20%～30%的病例瘤细胞局灶性表达CK，血管内皮标记如FLI1，CD31，CD34等阳性。Billings等[12]报道7例上皮样肉瘤样血管内皮瘤（ES-H），认为这是一种低度恶性的血管肿瘤，形态类似ES，瘤细胞有实体的片状或巢状的生长方式，形成界限不清的结节。瘤细胞圆形或略呈梭形、多角形，胞质嗜酸性，可见血管分化的细胞学特点，即胞质内空泡或血管腔形成。瘤细胞表达CK、vimentin与血管分化标记如CD31，FLI-1，但CD34阴性，而其它血管性肿瘤表达CD34（>90%）,ES也表达CD34（约50%～60%）。ES-H多发生于年轻人，多累及远端肢体，但也可见于躯干，病变多为单发性，也可出现多灶性表现。可见许多方面都类似ES，关键区别在于血管分化的表现，即胞质内空泡和内皮标记。本病可复发或局部转移，过去都视为ES，Billings等认为应加以区别。ES-H与普通的EH不同在于EH的空泡状上皮样内皮细胞常形成短条索状或线状，基质含有致密软骨样或玻璃样物质。

5、其它由于ES镜下表现的复杂性,还要注意与纤维瘤病、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、肉瘤样癌、上皮样恶性周围神经鞘瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤和未分化癌等鉴别。