作者：浙江大学医学院附属第二医院 陈丽荣

自2011年国际胸科和肺癌研究小组提出肺腺癌的组织学新分类以来，开展了多项多中心的验证研究。世界卫生组织在2015年正式发表了肺癌新的组织学分类，其中变化最大部分是肺腺癌的组织学分类。肺腺癌新分类的核心内容是提出了原位腺癌和微浸润腺癌，建议终止使用细支气管肺泡癌，其依据是不同研究小组对细支气管肺泡癌诊断标准存在差异，重复性不佳，患者预后生存差异较大，5年生存率从60~90%不等。 

新的肺腺癌组织学分类分为三大类：1，浸润前病变；2，微浸润腺癌；3，浸润性腺癌。

浸润前病变由两种病变组成，分别是非典型腺瘤性增生和原位腺癌；浸润性腺癌由以下几种腺癌组成，分别是贴壁生长为主型、腺泡为主型、乳头状为主型、微乳头状为主型和实性为主型；少见浸润性腺癌亚型是浸润性粘液性腺癌、胶样癌、胚胎型和肠型腺癌。

浸润前病变的主要组织学特点是肺泡上皮呈轻度异型增生，全部沿着肺泡隔表面生长，即所谓的纯贴壁生长，肺泡隔可以增宽。纯贴壁生长重要特点是轻度异型增生的肺泡上皮呈单层排列，细胞核圆形，细胞不拥挤，细胞间有间隙。但是缺少浸润性形态，也无间质、血管、胸膜和气道浸润表现。

非典型腺瘤性增生和原位腺癌的区别指标是病灶大小，前者是≤5mm, 后者是>5mm ~≤ 30mm。这是肿瘤病理诊断中首次出现以病变大小作为癌变的重要依据。其主要组织学类型是非粘液性，少数是粘液性。临床治疗首选锲形手术切除，长期疗效很好，5年复发概率为0。

微浸润腺癌病灶一般是≤30mm，以贴壁生长为主。和原位腺癌的不同点是，癌细胞除纯贴壁生长以外，还存在病灶大小≤5mm的浸润性形态如腺泡状、乳头状、微乳头状和实性状或含有癌细胞的间质肌纤维母细胞增生灶。其临床治疗方法和原位腺癌相似，长期预后生存的结果亦与原位腺癌相近。

浸润性腺癌的病理诊断依据是浸润性成分或含有癌细胞的肌纤维母细胞增生的病灶大小是>5mm，如有多个病灶，可以相加计算；或者是出现任何一项浸润性行为表现如淋巴管、血管、胸膜浸润和气道播散，或者出现肿瘤性坏死。在浸润性腺癌中，腺泡状和乳头状生长属于高分化，而为微乳头状和实性型属于低分化。值得指出的是，在腺泡状浸润性腺癌中，细胞核异型程度差异较大，多数上皮细胞核圆形或卵圆形，呈低级别核，少数病例细胞核大不规则，核仁清楚，核分裂像多见，呈高级别核。

如有微乳头状生长的腺癌，患者的预后较差，易发生局部淋巴结和远处器官转移。临床上应该采取积极的化学治疗或靶向药物治疗。在浸润性腺癌中，少数病例可以同时存在鳞状细胞癌成分，称其为腺鳞癌；更少数病例可以伴有神经内分泌癌成分，称其为复合型癌。浸润性腺癌的临床治疗，需结合肿瘤的TNM分期、组织学类型、脉管浸润、胸膜浸润状况，首选肺肿瘤和局部淋巴结切除术，辅助化学治疗和靶向药物治疗。

在少见浸润性腺癌亚型中，肠型腺癌是一种比较特殊的肺腺癌，其组织形态学类似于结肠癌。癌细胞呈腺管状，排列紧密，细胞呈柱状而不是立方形，细胞核呈杆状，胞质嗜碱性。部分病例伴有粘液分泌。大部分癌细胞具有肠癌的免疫组化表型，呈CDX2、CK20和MUC2表达阳性，可伴有肺腺癌的免疫组化表型，呈TTF-1和CK7表达阳性。其临床上重要意义是，肺肠型腺癌与转移性结肠腺癌的鉴别，这关系到两种不同来源肿瘤的临床TNM分期和治疗方案差异。

鉴别诊断要点是：

1. 临床上有无结直肠癌的病史；

2. 肺病灶的分布和数量；

3. 腺癌与肺泡上皮的关系；

4. 免疫组化检查CDX2和CK20表达程度。

在靶向药物治疗的需求推动下，肺癌分子遗传学研究进展迅速。初步研究发现，东方人群和西方人群在肺腺癌分子遗传学异常方面存在较大差异，主要是东方人群中EGFR基因发生突变的概率显著高于欧美人群，而KRAS基因发生突变的百分率则低于欧美人群。EGFR和KRAS基因突变对患者的预后而言，都是不利因素。临床三期实验结果显示，EGFR激酶抑制剂（TKI）对亚裔人群、EGFR突变（18、19、21外显子）的肺浸润性腺癌具有较好的疗效。但是，如果肺腺癌出现EGFR 20外显子突变（T790M），则提示肺腺癌对EGFR TKI产生耐药，需采用其他新的靶向药物。

因此，对于肺腺癌病理诊断而言，不仅需明确肿瘤的组织学类型，也需要了解肿瘤的基因型尤其是重要基因有无突变等异常，这对于制定肺腺癌的个体化治疗方案具有非常重要的临床意义。