第五节        肿瘤性病变的鉴别

一、肿瘤与炎性增生的鉴别

慢性炎症，特别是以增生为主者常常形成肿块——炎性假瘤，易与肿瘤性生长混淆。此外，因各种原因引起的上皮组织或纤维组织增生所形成的结节、息肉或肿块，都可误诊为肿瘤性生长。皮肤、粘膜慢性炎灶周围的复层鳞状上皮可呈假上皮瘤增生，也需与高分化鳞癌鉴别。鉴别这些非肿瘤性增生/瘤样病变是肿瘤病理诊断中经常遇到的问题。下述区别有助于鉴别：

（一）组织结构

肿瘤的组织结构常与周围组织明显不同，有明显的分界，无过渡形态或组织连接。炎性增生则常与周围组织无明显分界，常有过渡和组织连接。如，由增生纤维组织形成的瘤样病变，常常与周围组织无明显分界，穿插于周围纤维组织之间，有组织上的连接。有些淋巴网状组织肿瘤与周围组织界限不清，有穿插、过渡。

肿瘤一般无完整的“器官样”结构，肿瘤细胞排列无一定极向，缺少正常组织的连接。炎性增生性病变一般都可以看到这些结构。例如涎腺和乳腺的慢性炎性增生时仍可见到正常涎腺-腺管结合结构、乳腺腺管的双层上皮结构和腺泡小叶结构，胃肠粘膜息肉样增生性病变中肠腺走行方向与粘膜面垂直等。这些器官形成的肿瘤则常常失去这些正常结构特点。又如，纤维组织和血管增生病变时纤维多沿一定方向走行，增生的血管走行常与表面垂直，而纤维肉瘤和脉管肿瘤瘤细胞则走行紊乱，失去这些特点。畸胎瘤等肿瘤出现“器官样”结构或模拟一些组织连接，但多不规则。

（二）组织成分

绝大多数肿瘤组织成分单一，即由肿瘤各部位、各区域取材的组织，在形态上基本一致；而绝大多数炎性增生呈“灶性”分布，即以一个或多个炎性增生灶为中心，向周围逐渐变化，有层次之分。如，腺体的增生性病变有新生到成熟的层次，纤维组织的增生病变有逐渐成熟、老化的层次等。畸胎瘤、混合瘤等由多种成分组成的肿瘤，各取材处可有明显的形态差别，但这些肿瘤有其它特点可资鉴别。

（三）细胞形态

肿瘤的细胞形态、排列方式有其一致性，而炎性增生则常常缺少这样的一致性。如，纤维组织增生性病变，边缘区的增生组织向周围组织伸入并有过渡形态；纤维组织肿瘤则各区保持一致性。

肿瘤的细胞类型单一，炎性增生的细胞类型较多，如，各种炎细胞、纤维母细胞、脉管内皮细胞等混杂在一起。绝大多数肿瘤只有一种类型的细胞（肿瘤的间质除外）。肿瘤细胞常有不同程度的异型，而炎性增生却很少见到异型。

有些淋巴网状组织肿瘤（恶性淋巴瘤）细胞成分常常不是单一的，如霍奇金病和某些T细胞淋巴瘤。

（四）其它

肿瘤内部的原有组织常有因肿瘤的生长而被推开或完全摧毁，只在边缘部分可存留一部分原有组织。炎性增生则原有组织常有不同程度地保留。有些淋巴网状组织恶性肿瘤中可部分保留原来的组织结构，如残留的淋巴滤泡、腺管等。

鉴别肿瘤和炎性假瘤、瘤样增生病变，有时是很困难的。对上述几点应综合考虑分析，并结合临床（部位特点、生长速度等）资料。

二、良性肿瘤与恶性肿瘤的鉴别

鉴别肿瘤良恶性是肿瘤病理诊断中最常遇到的首要问题。一般认为恶性肿瘤与良性肿瘤的基本区别，是转移和致命。转移是恶性肿瘤最本质的特点；致命只是其临床上的特点。致命的肿瘤在病理上并非都是恶性的，例如血管瘤破裂可引起致命性出血；一些脑组织肿瘤在形态和行为上都属于良性的，但可因压迫、破坏生命中枢而致命。

（一）良性肿瘤与恶性肿瘤的鉴别要点

1、组织结构

肿瘤组织分化程度越高，排列方式越接近其来源的正常成熟组织，良性可能就越大。如平滑肌瘤组织的束状排列，腺瘤组织的腺管状排列，鳞状上皮、移行上皮乳头状瘤的分层排列等。大部分恶性肿瘤组织分化较低，与其来源的成熟组织结构相差较远，排列紊乱。如肾上腺皮质癌、胰腺癌、肺低分化腺癌和鼻咽部低分化鳞癌等的组织结构和排列方式与其来源组织的成熟形态相差很远。一些高分化腺癌和高分化移行细胞癌在组织结构和排列方式上接近其来源的成熟组织，与相应细胞的腺瘤和乳头状瘤较难鉴别。

2、细胞形态

（1）细胞异型：肯定而多数的细胞异型，一般为判断恶性肿瘤的重要根据。良性肿瘤一般不出现细胞异型，或仅少数、个别瘤细胞异型，或仅轻度的细胞异型。有些恶性肿瘤的瘤细胞也可无明显的细胞异型，如有的甲状腺滤泡癌和涎腺的腺泡细胞癌。间叶组织良性肿瘤一般多无明显的细胞异型，当出现明显而肯定的细胞异型时则应考虑恶性。上皮性良性肿瘤，如甲状旁腺腺瘤、肾上腺皮质腺瘤等，可见到少数瘤细胞异型，甚至可见少数形态怪异的瘤细胞。

（2）异型瘤巨细胞：是诊断恶性肿瘤的可靠依据。异型瘤巨细胞有单核和多核两种。单核者，细胞核常常大于一般瘤细胞的2~3倍，染色质粗、深染；多核者，细胞核可数个或十数个，胞核明显异形，染色质粗、深染，与良性的巨细胞容易鉴别。

（3）核分裂象：一定数量肯定的核分裂象对判断肿瘤的良恶性很有价值。不同部位、类型肿瘤的计数判断标准有所不同。如，胃肠道、腹后壁与子宫的平滑肌肿瘤判断恶性的标准可有不同，在子宫平滑肌肿瘤核分裂10/10HPF以上一般可诊为肉肉瘤，而在胃肠道平滑肌肿瘤有人则认为5/10HPF以上的核分裂就可诊为恶性。一般认为核分裂的多少常常与生长速度和恶性程度相一致，核分裂多者一般生长迅速，恶性度高。故一般情况下核分裂的多少可作为判断肿瘤良恶性的重要指标。但这也不是绝对的。有些高分腺癌和纤维肉瘤的核分裂并不多。而有些非肿瘤性增生性病变，如结节性筋膜炎、子宫内膜增生等病变核分裂可以相当多。

非典型（病理性）核分裂对判断恶性肿瘤有更高的参考价值，但也不是绝对的。在认定核分裂时应注意不要把核固缩、核碎屑等坏死细胞误认为核分裂。

（4）大的核仁：对诊断恶性肿瘤有参考价值，特别是一些恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤，一些腺癌和霍奇金病时的R-S细胞等可出现大的嗜酸性核仁，有助于诊断。但有些肿瘤性病变，如增生性肌炎，也可出现大核仁。

3、生长方式

膨胀性生长是良性肿瘤的基本生长方式，在肿瘤周围常常形成包膜。有些肉瘤也可以呈膨胀性生长，生长较慢的腺癌，也可有不同程度的膨胀性生长，但无真性包膜形成。

外生性生长多为良性，但有些乳头状癌也可主要呈外生性生长。

肿瘤细胞瞬肯定地侵犯包膜、血管、淋巴管、神经、表皮等一般都是恶性指征，但必须排除假像。有些肿瘤，特别是一些内分泌腺的恶性肿瘤，如甲状腺滤泡癌、甲状旁腺腺癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌等，侵犯包膜和血管是判断恶性的主要依据。

浸润性生长一般是恶性肿瘤的特点，而且是一些恶性肿瘤的重要诊断依据，例如有些平滑肌肉瘤和有些卵巢恶性上皮性肿瘤。但是，呈浸润性生长者并非都是恶性肿瘤。有些良性肿瘤，如大脑星形细胞瘤，也呈浸润性生长；有些增生性病变，如结节性筋膜炎，也可呈浸润性生长。

4、生长速度

大多数良性肿瘤，病程可达数年或数十年。恶性肿瘤则生长迅速，往往在几个月内就可形成相当大的肿块。

5、转移

良性肿瘤一般不转移，转移是恶性肿瘤的主要和本质特征，但也不尽然。如，基底细胞癌具有局部侵犯性，属于恶性，但很少转移。造釉细胞瘤可破坏下颌骨和周围软组织，切除后经常复发，可成为恶性，但也很少转移。恶性胶质瘤可生长很快，侵犯破坏性强，但也很少转移。侵犯、破坏、复发是这些恶性肿瘤的重要特点。

关于良性肿瘤和恶性肿瘤的鉴别，可参照表2-2。

根据以上几方面特点，一般可以作出良恶性的鉴别。但每项特点用于区别良恶性都不是绝对的，在实际工作中需要将这些特点进行综合考虑，才能作出比较正确的诊断。此外，还有一些肿瘤，根据其形态特点和生长方式很难判断其良恶性，而定为“交界性”。

（二）交界性肿瘤

形态特点和生长特点介于良恶性之间的一类肿瘤。如，瘤细胞增生比良性肿瘤活跃，表现为细胞层次增多，密度加大，肿瘤细胞可具有轻度异型，核分裂比同类良性肿瘤略增多，肿瘤生长速度较快；但一般不见病理性核分裂，无明显的侵犯，不见转移，而这些却是恶性肿瘤的重要特点。一些卵巢上皮性肿瘤可列入此类。有些“恶性倾向”、“侵犯性”肿瘤和“非典型腺瘤”可归入此类。

（三）良性肿瘤恶变

有些良性肿瘤继续发展可以转变为恶性肿瘤。判断良性肿瘤恶变，一方面要在良性肿瘤的背景上找到确实可靠的恶性形态学证据，另一方面还要排除原发的恶性肿瘤侵入良性肿瘤或转移到良性肿瘤内的可能性。

1、上皮性肿瘤的恶变

简称癌变。如，皮肤、粘膜的乳头状瘤、腺瘤可分别转变成鳞癌、腺癌或乳头状癌等。癌变的形态特点大致如下：

（1）在乳头状瘤或腺瘤结构中出现小片细胞的明显异型，粘膜上皮的分层或腺管的排列紊乱，细胞极性消失，腺管出现人共壁或出芽（提示浸润性生长）。

（2）核分裂增多，尤其是出现非典型核分裂，对诊断癌变有重要意义。

（3）部分瘤细胞侵入周围间质（间质侵犯），或侵入淋巴管、血管，或侵破包膜进入周围组织。

判断癌变既根据瘤细胞形态的明显异型，又根据肿瘤的生长行为（有无侵犯）。形态和行为的特点一般是一致的，但也可以不一致，如有些内分泌腺的腺瘤，虽见到明显的细胞异型，但多数切片见不到侵犯，则仍应诊断为腺瘤；反之，瘤细胞分化很好，找不到明显的异型，却已侵入血管或侵破包膜，则可诊断为癌变。

发生于各种组织和各个部位的良性肿瘤，其癌变率有所不同。如皮肤乳头状瘤很少癌变，卵巢的浆液性乳头状瘤则恶变率较高。

2、间叶组织良性肿瘤的恶变

简称肉瘤变，其特点如下。

（1）良性肿瘤结构中出现明显的细胞异型，对诊断肉瘤变的参考意义较大。

（2）核分裂明显增多，特点是出现病理型核分裂，对诊断有参考意义。

（3）肿瘤中出现明显的细胞密集区或坏死区有助于恶变的诊断。

间叶组织肿瘤的恶变较多见于纤维瘤、平滑肌瘤和某些软骨瘤。脂肪瘤恶变极为罕见。体表的纤维瘤很少恶变，但深部组织的纤维瘤恶变则较多见。

3、多胚层良性肿瘤的恶变

如良性畸胎瘤的恶变，可为单胚层组织的恶变，也可为多胚层组织的同时恶变，前者占绝大多数，后者极少见。单胚层组织恶变，以癌变最常见（如鳞癌），肉瘤变少见。

（四）非典型增生和原位癌

非典型增生和原位癌在细胞形态和极向排列上都有程度不同的异型，但在临床上都不具恶性特点（侵犯和转移）。

1、非典型增生

或称不典型增生，又称结构不良或异型增生（dysplasia），是指皮肤、粘膜的上皮细胞由于异常增生而出现不典型形态或异型的病变变化。子宫颈、阴茎、食管、支气管、咽喉、胃肠道等多处粘膜的鳞状上皮和腺上皮都可见到此类病变。

非典型增生的鳞状上皮细胞层次增多，细胞极向出现紊乱，细胞核增大、深染、大小形态出现不同程度的异型，核分裂增多，可见单细胞角化；但上皮还能保持正常分化，细胞层次可在不同程度上保留。非典型增生的腺上皮，可出现腺管大小形状不规则，上皮可由单层变为多层，细胞极向紊乱，粘液分泌减少或完全消失，细胞核增大、深染、染色质增粗，核缘不整。

根据细胞异型性的程度和病变累及上皮的范围，一般将非典型增生分为轻、中、重三级（I、II、III级）。鳞状上皮轻度非典型增生的异型细胞主要分布于上皮层的下1/3，即基底层和棘细胞深层出现极向紊乱和细胞异型，但程度一般较轻，核分裂可略增多，一般限于基底层或棘细胞深层。重度非典型增生的异型细胞分布于上皮层的2/3以上。细胞极向紊乱，异型显著，核分裂增多并可出现于棘细胞浅层。重度非典型增生的异型上皮也可波及上皮全层，但细胞异型程度类似轻度非典型增生。非典型增生上皮细胞分布范围在1/3~2/3之间、异型程度介于I、III级之间者，为中度非典型增生。中、重度（尤其是重度）非典型增生具有癌前意义。

腺上皮非典型增生也可按鳞状上皮的分级原则进行分级，一般也分为轻、中、重三级。

2、原位癌

是指上皮的全层细胞癌变（显著异型），但癌细胞尚未突破基膜向深层浸润。鳞状上皮原位癌的主要形态学特点有：①上皮全层被癌细胞代替，偶有未累及全层但细胞显著异型者；②上皮分层结构完全消失；③没有间质浸润。

鳞状上皮原位癌与重度非典型增生的主要区别在于：上皮分层结构和细胞极向完全消失，细胞异型显著，可出现瘤巨细胞，核分裂增多并见病理核分裂，核分裂出现在上皮浅层及上皮深层（近基膜）出现单细胞角化等。

腺管上皮显著异型但尚未突破基膜者属于原位癌，如乳腺各级导管的原位癌（通称为导管内癌和小叶原位癌）。

胃肠道粘膜腺上皮的原位癌难得发现，通常检见的早期恶性病变为粘膜内癌，即在粘膜层内呈现显著异型的细胞并排列成异型腺管，已突破基膜可见共壁结构和出芽浸润；粘膜内的这种癌变灶可侵及但未侵破膜肌层，也称为早期癌。

原位癌和粘膜内癌一般不转移（有的粘膜内癌发生转移），临床行为上不属于通常意义上的恶性肿瘤。这两者可分别进一步穿破基膜和粘膜肌层而侵入固有膜和粘膜肌层，分别成为早期浸润癌和进展期癌。

“上皮增生→轻、中度非典型增生→重度非典型增生→原位癌→早期浸润癌”构成了形态学上由增生转变为癌的癌变过程，一个由增生至癌变的谱系。有人认为“上皮内肿瘤（Intraepithelial Neoplasia, IN）比“上皮非典型增生”更合适，更能反映这一过程的肿瘤谱系特点。但一般认为，“上皮增生→轻度非典型增生病变”可见于许多炎性增生过程，可以自然消退，也可以进一步发展为中、重度非典型增生，而重度非典型增生一般多沿癌变的方向发展。有资料证明，从轻度非典型增生发展为原位癌或浸润癌要经过数年或更长的时间，从重度非典型增生发展为原位癌则常常只需1~2年。轻度非典型增生的病变经过适应的治疗大多可以完全愈复，不可逆性的倾向较大。原位癌自发消退者已有报告，但罕见。

三、癌与肉瘤的鉴别

下列几点有助于癌与肉瘤的鉴别：

（一）主质与间质的关系

癌的主质与间质分界清楚，癌细胞有一定的细胞间连接，形成癌细胞巢、细胞索、小梁、小片、腺管或腺泡等结构，外层常有网状纤维包绕。肉瘤的主质、间质界限不清楚，瘤细胞分散在间质中，无细胞间连接，无基膜，网状纤维染色可显示网状纤维介于瘤细胞之间。

（二）生长方式

癌一般呈浸润性生长，引起明显的结缔组织反应，质硬，常呈磁白色。肉瘤则常为膨胀性生长，向周围组织浸润常不如癌明显，间质反应也不显著，肿瘤切面细腻，质软，如鱼肉状。

（三）转移方式

癌主要沿淋巴道转移，晚期可沿血道转移。肉瘤主要沿血道转移。

（四）发病年龄

癌多见于老年，肉瘤发病年龄一般较低，平均比癌低10年。

高分化癌和高分化肉瘤一般较易鉴别。未分化癌和未分化肉瘤在形态结构上往往难以区别。以下几点可有助于鉴别：①未分化癌细胞大小、形态彼此差别较大；未分化肉瘤细胞大小、形态一般较一致（圆形或短梭形）。②未分化癌细胞核染色质较粗，着色较深；未分化肉瘤细胞核染色质常较细胞。③网染，未分化癌细胞间多不见网状纤维；未分化肉瘤的网状纤维穿插在瘤细胞之间。④免疫组化，癌多呈CK、EMA阳性，肉瘤阴性；间叶来源的肉瘤vimentin阳性，癌一般阴性。⑤电镜观察也有助于鉴别。

癌肉瘤：同一肿瘤中有癌和肉瘤两种成分时称癌肉瘤。少见，以子宫、乳腺较多，膀胱、鼻腔、肺、食管等部位也可见到。各部位的癌肉瘤多呈息肉样生长。镜下，癌和肉瘤成分可为任何形态的混合，如鳞癌、腺癌、移行细胞癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等成分。也可能有一种以上的肉瘤成分。各种成分的分化水平可有不同，如食管癌肉瘤中上皮成分多为鳞癌，肉瘤样成分可为未分化梭形细胞和巨细胞，也可有骨或软骨分化。

四、原发癌与转移癌的鉴别

在临床病理工作中，对于恶性肿瘤，特别是肝、颈部、肺、卵巢和皮肤等部位的癌常常需要进行原发癌和转移癌的鉴别。这种鉴别有时相当困难，需要病理-临床密切结合分析，才能得出比较正确的诊断。

（一）病史

两个部位以上的肿瘤，原发者多先出现，转移者一般后出现。但应该注意有时转移癌先出现而原发癌尚未发现，如鼻咽癌先发现颈淋巴结转移，而原发癌很小，未引起注意。

（二）数目

原发癌常为单个，转移癌常为多数。如，皮肤附件的原发癌一般为单个，而皮下转移性癌同时或先后发生多个。但也应注意肺、肝等部位的原发癌也可呈多结节状，而肺的转移性肿瘤（肾腺癌、骨肉瘤的肺转移）也可呈单个结构。

（三）癌旁组织

癌巢附近组织有时对鉴别很有参考价值。如在颈部皮下的癌组织旁见到残余的淋巴结结构则有利于转移癌的诊断。恶黑伴有交界痣，乳腺癌伴有囊性增生等病变时，有利于原发癌的诊断。

（四）癌组织的形态、结构

转移癌多保留原发癌的形态结构特点，这也可作为鉴别的依据。如转移至肝的神经母细胞瘤仍保持菊形团排列，硬癌转移至肺内仍保留硬癌的结构，卵巢的乳头状腺癌转移至肝仍保留乳头结构等。也有一些病例的转移癌与原发癌在形态上不尽一致，如分化较差的原发性甲状腺腺癌，滤泡结构不清，呈实性小巢，而其骨转移癌可见完整滤泡和胶质（分化较好）。

转移癌（如肺未分化癌）常引起较多的结缔组织反应。转移癌的核分裂可比原发癌多。

转移至淋巴结的未分化癌常易与淋巴结恶性淋巴瘤混淆，前者常有癌巢的倾向，后者弥漫分布。

（五）好发部位

转移癌的部位常可作鉴别时参考。骨的转移癌多来自甲状腺、前列腺和肾。肺转移癌多来自肾、肝、子宫绒癌和乳腺。乳腺癌常转移至肾上腺、卵巢和骨。肺癌常转移至肝、肾上腺、骨和脑。

原发性多发性癌：体内单个或多个器官发生两个或两个以上的原发癌。多发性癌最常见于同一器官或同一系统，尤多见于皮肤、乳腺、女生和结肠等处。两个或两个以上的癌可相继发生，间隔一年至数年。在诊断中需排除转移癌和复发性癌。

五、肿瘤组织来源的鉴别

判断肿瘤的组织来源可从以下几方面进行分析。

（一）组织结构

来源于上皮的恶性肿瘤，其主质与间质的分界清楚，在瘤细胞巢或片块周围常有网状纤维。间叶组织恶性肿瘤的主质与间质分界不清，不形成细胞巢或片块，无网状纤维。上皮性恶性肿瘤细胞存在细胞间连接，借以形成各种排列（如腺管、乳头状结构）或倾向性结构（如形成腺管的倾向）。间叶组织恶性肿瘤则不存在细胞间连接，瘤细胞呈弥漫分布。

肿瘤组织的排列方式对鉴别组织来源常有重要意义。如乳腺癌腺癌（形成乳头）多见于甲状腺、卵巢、胰腺、肺或肾。来源于浆膜（腹膜、睾丸鞘膜等）的间皮瘤也可有乳头状排列。菊形团则多见于视网膜母细胞瘤（真菊形团）、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤。尤文瘤、肾母细胞瘤、室管膜瘤、胸腺瘤等有时也可见假菊形团排列。栅状排列的上皮见于基底细胞癌、造釉细胞瘤，有时也见于分化好的鳞癌，神经鞘瘤多呈栅状排列。腺瘤的腺管状排列，高分化鳞癌的癌珠形成，滑膜肉瘤的裂隙，隆突性纤维肉瘤的放射状排列发及某些乳腺导管内癌和涎腺腺样囊性癌的筛状排列等都可作为判断肿瘤组织来源的依据。一般说，巢状排列是癌的特点，瘤细胞呈弥漫分布者多为恶性淋巴瘤、未分化癌或未分化肉瘤。黑色素瘤也呈弥漫分布。

（二）瘤细胞形态

来源于上皮的肿瘤细胞多呈柱状、立方形或多边形，分化低的也可呈短梭形。淋巴造血肿瘤细胞多为圆形中不规则表。高分化的结缔组织肿瘤细胞多为梭形，纤维瘤或平滑肌瘤细胞多较肥胖，而神经鞘瘤细胞多细长。未分化癌细胞的大小、形状彼此差别较大，胞浆少，但细胞结构基本一致；未分化肉瘤细胞可呈圆形，大小较一致，胞浆少，也可呈短梭形或星形，胞突互相吻合，其间可有粘液样基质。间叶组织肿瘤细胞形态可因不同分化程度而不同，由椭圆形至短梭形和长梭形。骨母细胞呈圆形，常位于陷窝中。纤维母细胞之间可有多量的胶原纤维，平滑肌细胞间胶原纤维较少。

胞核形态对判断肿瘤的组织来源也有一定意义。上皮肿瘤的细胞核多为圆形、椭圆形或多边形，分化好的间叶组织肿瘤细胞核多为梭形；纤维母细胞的胞核两端尖细，平滑肌瘤细胞核两端钝圆，神经鞘瘤的细胞核细而深染。淋巴网状肿瘤细胞核多为圆形，有的有核裂或凹陷；甲状腺乳头状癌细胞的毛玻璃状核，卵巢颗粒细胞瘤细胞核的核沟，单核-组织细胞源性肿瘤的肾形核等对鉴别都有一定的参考价值。分化较好的癌细胞和肿瘤性组织细胞的胞核常呈空泡状，生殖细胞癌（精原细胞瘤）的核圆，染色质呈线状排列。特大瘤巨细胞见于横肉、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、肺巨细胞癌等。特大核仁见于恶黑和R-S细胞。肝细胞癌和一些腺癌细胞也可见大核仁。

胞浆特点对鉴别肿瘤细胞组织来源常有一定的参考价值。上皮组织肿瘤的细胞浆丰富，腺癌的胞浆常有粉染颗粒。肝细胞癌、肾上腺腺癌和恶黑胞浆特别丰富，并可见嗜伊红细颗粒。透明胞浆见于肾细胞癌、汗腺透明细胞瘤、中肾癌和肺透明细胞癌等多种肿瘤。纤维组织肿瘤胞浆淡粉染，可见原纤维。平滑肌肿瘤胞浆较红，胞浆内可见红染的平行纵纹。横肉胞浆丰富、红染，含清晰、平行或小波纹状纵纹，有时可见横纹。浆细胞瘤胞浆偏嗜碱，并可见核外环。肌母细胞瘤胞浆颗粒嗜酸并且粗大。

胞浆产物有时对诊断也有意义。如腺上皮可产生粘液，此种产生粘液的癌细胞多来自胃肠道、乳腺、卵巢，也可来自子宫颈、胆管的腺癌。肝细胞癌胞浆可见胆汁颗粒。恶黑胞浆内外可见黑色素颗粒，软骨母细胞产生软骨基质，骨母细胞产生骨样组织。绝大多数间叶组织肿瘤细胞产生网状纤维，上皮来源的瘤细胞及淋巴瘤细胞之间不见网状纤维。网状纤维在纤维肉瘤常常围绕瘤细胞，在平滑肌肉瘤则常与癌细胞平行。

（三）染色特点

1、网状纤维染色（浸银染色）：可鉴别癌和肉瘤。前者瘤细胞形成癌巢，外的嗜银的网状纤维包绕，管状腺癌可有网状纤维包绕。肉瘤细胞弥漫分布，网状纤维穿行于瘤细胞间。网状纤维还可区分血管内皮瘤和血管外皮瘤。

2、亲银染色和嗜银染色：可用以鉴别神经内分泌肿瘤。胞浆有亲银/嗜银颗粒。

3、Masson和van Gieson染色：有助于鉴别纤维瘤（肉瘤）和肌源性肿瘤。

4、脂肪染色：有助于诊断脂肪瘤。常用者有苏丹III、苏丹IV、油红O等。

5、PTH染色：可显示横纹，有助于横肉诊断。

6、粘液染色：有助于诊断产生粘液的肿瘤。常用者有粘液卡红、PAS、阿新兰（AB）、高铁二胺（HID）等染色。

此外，免疫组化染色对肿瘤组织来源的鉴别有重要的参考价值（见后）。

六、肿瘤组织的异质性

早已发现，许多恶性肿瘤，在组织结构和功能上是不同质的（heterogenous, 或称“不同源”、“异源性”），即肿瘤组织的异质性。近年研究，恶性肿瘤在核型、生长速度、DNA含量、治疗反应、转移倾向、细胞表面抗原、受体、标记物和克隆等特性上也都具有异质性，而组织结构和功能的异质性只是肿瘤异质性的部分表现。这种异质性不仅表现在不同肿瘤或不同个体的同一类型肿瘤中组织结构、细胞类型和生长速度的不同，而且可以表现为同一病人的同一肿瘤中，如甲状腺癌中，同时存在滤泡和乳头结构，甚至最近还证明有的甲状腺癌同时存在滤泡癌和髓样癌（C细胞癌）两种成分。肿瘤异质性可简要地概括为：一个肿瘤是由具有多种特性（包括不同组织结构和不同分化水平）的细胞所组成。

目前认为，异质性可发生在肿瘤性生长、分化的各个阶段。如，肺小细胞癌中出现较高分化的鳞癌和腺癌成分，恶黑中可见产生黑色素能力不同的各种分化水平的细胞。有些雀麦细胞癌中出现桥粒结构和张力原纤维。又如，浮雕膜肉瘤的双相分化、腺鳞癌中同时呈现鳞癌（胞浆张力原纤维）和腺癌（胞浆粘液）两种成分等，都是肿瘤异质性的表现。某些恶性肿瘤（如子宫内膜癌、肺腺癌）中出现内分泌细胞的分化，有的还产生激素过剩症状。在一个肿瘤中的不同区域或出现多种内分泌细胞的分化。

肿瘤组织异质性的概念深化了对肿瘤生长分化及分型的认识。恶性肿瘤在多种组织结构、不同分化水平、存在或不存在某种受体、有或没有合成某种激素的能力以及对某种药物有无反应等方面表现的异质性，其实正是恶性肿瘤生长过程中瘤细胞在不同分化水平上朝着不同方向的表达。

七、肿瘤的分级和分期

略。

（引自：张乃鑫）

肿瘤病理诊断基础-6

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第六节        肿瘤特征性组织结构的鉴别诊断

不同组织来源的肿瘤，常常在组织结构和细胞形态上表现出差别。认识各种肿瘤组织结构和细胞形态特征，有助于各种肿瘤的鉴别诊断。本节列举光镜下常规HE染片中常见的组织结构，并根据各种组织结构中组成细胞的形态特征联系肿瘤的组织来源和好发部位提出肿瘤组织学诊断的可能思路线索，供肿瘤鉴别诊断时参考。(注意，表格内容见最后部分）

一、梁状排列的肿瘤:表2-3

二、岛状或小叶状排列的肿瘤:表2-4

三、腺泡状排列的肿瘤:表2-5

四、漩涡状排列的肿瘤:表2-6

五、乳头状排列的肿瘤:表2-7

六、腺性肿瘤:表2-8

七、腺性（腺管或腺泡）肿瘤伴透明细胞:表2-9

八、小腺泡、筛状、菊形团、圆柱瘤样排列的肿瘤:表2-10

九、裂隙和花边状结构的肿瘤:表2-11

十、双重结构的肿瘤:表2-12

十一、       形成片块的肿瘤:表2-13

十二、       有骨形成和钙化的肿瘤:表2-14

十三、       小圆细胞肿瘤:表2-15

十四、       肌样细胞肿瘤:表2-16

十五、       含多核、单核巨细胞的肿瘤:表2-17

十六、       形态与生物学行为不一致的肿瘤

(一)正常上皮伴有侵犯行为(不能定为恶性肿瘤)

1、腺性增生性胆肿炎。

2、子宫内膜异位症。

3、前列腺和乳腺腺体侵及神经外衣。

4、良性粘液上皮具有侵犯行为者，如腹膜假粘液瘤及肺腺瘤病。Perta-Jegher综合征的肠息肉腺体可侵及小肠肠壁直至浆膜。

（二）细胞形态并非恶性的肿瘤具有强侵袭行为

1、脑膜瘤穿透骨骼生长。

2、假上皮瘤样增生和中耳胆质瘤。

3、良性涎腺混合瘤的侵犯行为。

4、纤维组织增生症性瘤样病变，如韧带样纤维瘤。

5、进行性组织细胞增生症，如Letterer-Siwe病（侵犯骨骼）。

6、卵巢畸胎瘤时大网膜神经胶质细胞堆积（胶质瘤）。

（三）细胞形态恶性但临床行为并不具有侵袭性

1、幼年性黑色素瘤（怪异细胞在儿童多不表现为恶性）。

2、血管内皮瘤和外皮瘤在青少年虽然形似肉瘤但行为多属良性。

3、青少年的细胞性、高度异形的颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤行为多属良性。

4、先天性肾母细胞瘤富于细胞，但临床经过多为良性。

5、小的脂肪瘤细胞形态可明显异形，但并非恶性（大者例外）。

6、细胞怪异但核分裂不多的肿瘤多无恶性表现（如一些内分泌肿瘤、子宫平滑肌瘤或粘液瘤）。

四、细胞形态为恶性肿瘤，但临床进展缓慢

1、一些上皮性恶性肿瘤可以缓慢进展多年，如乳腺派杰病，原位癌，某些甲状腺乳头状癌、滤泡癌，某些黑色素瘤的患者也可长期生存。

2、有的恶性纤维组织细胞瘤的预后有时难以估计，细胞异型明显者偶可有较长的生存期。
（引自：张乃鑫）

肿瘤病理诊断基础-7  ( )      第七节        组织化学和特殊染色体技术在肿瘤病理诊断中的应用 一、胞浆产物染色 （一）多糖类 （二）脂类 （三）色素 （四）胺类和肽类胞浆颗粒 （五）角蛋白 （六）免疫球蛋白 二、结缔组织染色 （一）van Gieson染色 （二）Masson三色染色 （三）PTAH染色 （四）网状纤维染色 （五）类淀粉 （六）弹力纤维 三、酶染色 （一）酪氨酸酶（DOPA反应） （二）酸性磷酸酶 （三）碱性磷酸酶 （四）酸性α萘酯酸酯酶（ANAE） （五）三磷酸腺苷酶（ATPase） （六）琥珀酸脱氢酶（SDH） 四、细胞核染色分析 （一）Feulgen染色 （二）DNA图像定量分析 （三）核仁组成区嗜银相关蛋白（AgNOR）定量观察 （引自：张乃鑫）

  肿瘤病理诊断基础-8

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第八节        免疫组织化学染色在肿瘤病理诊断中的应用
（注意，此部分内容更新较快，应参考最新资料）

肿瘤产生的抗原有以下几类：

1、细胞骨架抗原：细胞骨架包括微管、微丝和中间丝。根据组织学分布和免疫学选择性将中间丝分为五型：细胞角蛋白（CK），波形蛋白（vimentin），结蛋白（desmin），神经细丝（NF）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。

2、细胞功能产生抗原：如激素、生长因子、免疫球蛋白等，它们标志着细胞的成熟和特殊功能的分化。

3、细胞表型标记物：属细胞膜抗原，如T细胞表面不同表型标记物的单抗CD、白细胞共同抗原（LCA）和上皮膜抗原（EMA）等。

4、胚胎期抗原：只出现在胚胎期，如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等。

一、肿瘤标记物的应用价值

（一）CK：上皮性肿瘤的标记物

1、复层鳞状上皮及其肿瘤

内脏和皮肤鳞癌都是CK阳性。CK是确定鼻咽癌、排除淋巴瘤的最可靠的上皮标记物。65~67KD CK能将皮肤鳞癌和基底细胞癌区别开。

2、腺癌及未分化癌的确定

低分子量CK（如AE1、CK18）可标记各种腺癌和未分化癌。单层上皮细胞、肝细胞和胰腺腺泡上皮也主要表达低分子量CK（45~52KD）。

3、间皮、移行上皮、假复层柱状上皮和某些腺上皮等复杂上皮结构

用广谱CK可以区别上皮性和非上皮性肿瘤，用不同分子量CK或以区分鳞癌（高分子量CK）和腺癌（低分子量CK）。

（二）vementin：间胚叶组织及其来源肿瘤的标记物

成纤维细胞、肌细胞、软骨细胞、内皮细胞、软脑膜细胞和神经鞘细胞等都有表达，这些细胞起源的肿瘤也呈阳性。间皮瘤、胸腺瘤、滑膜肉瘤等常常同时表达vementin和CK。肾脏肿瘤、肾上腺皮质肿瘤也常有这种双重表达。近年发现一些癌和恶黑也可呈vementin阳性，故常需和其它抗体联合应用。

联合应用CK和vementin可以区分上皮性肿瘤和间叶组织肿瘤，可将HE染片中难以鉴别的低分化癌和肉瘤进行区分。此外，对一些双相分化的肿瘤和中胚层泌尿生殖嵴来源的肿瘤（肾、肾上腺、前列腺的肿瘤）的诊断也有参考价值。

（三）结蛋白、肌红蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白：肌源性肿瘤的标记物

1、结蛋白（desmin）

是一种中间丝，存在于骨骼肌和心肌的Z盘、心肌的闰盘和平滑肌的致密斑，在血管平滑肌中desmin与vementin共存。Desmin是肌源性肿瘤的敏感标记物，在各种分化水平的横肉、平滑肌瘤及分化好的平滑肌肉瘤均能显示desmin阳性的瘤细胞。分化差的平滑肌肉瘤有时为阴性。

2、肌红蛋白(myoglobin)

是一种氧结合蛋白，存在于骨骼肌和心肌的胞浆中，是横纹肌的特异性蛋白，在胚胎早期出现。各种类型的横肉以及伴横纹肌分化的肿瘤（如中胚叶苗勒管混合瘤和肾母细胞瘤）都能表达。Myoglobin的检测对横肉与恶性淋巴瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤等小圆细胞肿瘤的鉴别有价值。阳性反应表现为胞浆弥漫性均质或细颗粒状着色，有时能显示横纹。低分化横肉对myoglobin的检测不敏感。

3、肌动蛋白（actin）

属细丝，存在于肌细胞和肌上皮细胞以及横纹肌和平滑肌肿瘤。肌纤维母细胞和血管外皮细胞一般不表达actin。肌上皮的存在与否，以及分布位置，对乳腺的乳头状瘤与乳头状癌、小叶原位癌与小叶浸润癌、硬化性腺病与单纯癌的鉴别有重要意义。Actin对一些涎腺、汗腺肿瘤的诊断也有辅助作用。α-actin可用于标记平滑肌肿瘤。肌肉特异性肌动蛋白（MAS）可使大部分横纹肌和平滑肌肉瘤着色。

4、肌球蛋白（myosin）

或称肌凝蛋白，是一种收缩蛋白，组成粗肌丝，存在于骨骼肌、心肌和平滑肌中，有多种类型。一些非肌源性细胞有含有myosin或其类似物。作为横纹肌的特异性标记物，它不如myoglobin，它与癌有交叉反应。平滑肌myosin存在于平滑肌、毛细血管内皮和血管外皮细胞。一些平滑肌瘤、平滑肌肉瘤以及一些纤维组织细胞瘤和血管外皮瘤均能表达myosin。Myosin在诊断上的应用尚缺乏经验。软组织腺泡状肉瘤和颗粒性肌母细胞瘤不表达myosin或myoglobin，说明它们的非肌源性性质。

（四）胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经细丝（NF）

GFAP是神经胶质细胞的特异性中间丝蛋白，是胶质纤维的亚单位。星形胶质细胞瘤、多形成胶质细胞瘤、室管膜瘤以及其它神经组织肿瘤的胶质成分都呈不同程度的GFAP阳性。阳性物质不只定位于胶质细胞内胶质纤维，还散在于胞浆中。少突胶质细胞、原始神经上皮、神经节细胞及其肿瘤一般呈GFAP阳性。

NF是神经元特异性中间丝蛋白，存在于中枢和外周神经元及其肿瘤中，也见于一些神经内分泌细胞。

（五）神经元特异性烯醇化酶（NSE）

是糖酵解过程中起催化作用的烯醇化酶同工酶，存在于神经元、神经纤维中，是分化成熟的神经元的重要标记物。NSE存在于各种神经元、神经纤维以及神经元的肿瘤（如神经母细胞瘤、节细胞神经瘤等），还存在于神经内分泌细胞（APUD细胞）和一些神经内分泌肿瘤（如甲状腺髓样癌、肺雀麦细胞癌、嗜铬细胞瘤、类癌和皮肤Merkel细胞癌等）。

（六）S-100蛋白

是从脑中提取的一种高度酸性钙结合蛋白。

S-100a(由αβ亚单位组成)广泛存在于星形细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞及其起源的肿瘤中，也存在于黑色素细胞及其肿瘤中。

因为少突胶质细胞瘤常呈GFAP阴性，GFAP和S-100结合应用对少突胶质细胞瘤的鉴别有一定意义。应用S-100诊断恶黑时常需加用HMB45，后者对恶黑更特异。

S-100b(由ββ亚单位组成)存在于神经鞘细胞及其肿瘤（包括颗粒细胞性肌母细胞瘤），良性神经鞘瘤含量高，恶性者约50%阳性。

S-100在神经鞘瘤与其它间叶组织肿瘤的鉴别，和在无色素性恶黑与梭形细胞鳞癌、横肉的鉴别中有很大意义。

S-100还存在于交感神经节和肾上腺髓质的卫星（支持）细胞、垂体的滤泡-星状细胞以及脾、淋巴结和胸腺的树突状细胞。S-100能标记郎罕细胞，对组织细胞增生症X的诊断有一定意义。S-100还存在于涎腺、汗腺等的肌上皮细胞及其肿瘤。一部分抑制性和细胞素性T细胞（CD8）的胞浆也表达S-100。

（七）激素

常用的激素类抗原有：（1）垂体前叶激素：生长激素GH，催乳素PRL，促肾上腺皮质激素ACTH，促甲状腺激素TSH，促性腺激素FSH、LH；（2）甲状腺激素：甲状腺球蛋白Tg，甲状腺素T4、T3；（3）甲状旁腺激素：PTH；（4）胰腺激素：胰岛素Ins，胰高糖素Gl，生长抑素SS，胰多肽PP；（5）肾上腺皮质激素和性激素；（6）脑肠肽类；（7）胺类。

诊断用的激素标记物有：

1、甲状腺球蛋白Tg

是一种糖蛋白，存在于甲状腺滤泡上皮及其形成的肿瘤中。甲状腺腺瘤和滤泡源性甲状腺腺癌有Tg表达。可用以鉴别甲状腺腺癌和来源于甲状腺滤泡上皮的转移癌。

2、胰岛素Ins

用于胰腺内、外的胰岛素瘤的诊断和鉴别。

3、HCG

主要由正常和肿瘤性滋养层细胞分泌。HCG和人胎盘催乳素PRL都用作滋养层细胞肿瘤和生殖细胞肿瘤中滋养层细胞分化的标记物。近年发现，肺、胃、胰、结肠等部位的癌都可见到HCG阳性细胞，其意义不明。

4、铬粒蛋白Cg

常用者有CgA，多用于神经内分泌肿瘤的诊断。已有将CgA与NSE、Leu 7、syn等标记物联合应用于诊断不同部位的神经内分泌肿瘤。

（八）酸性磷酸酶ACP

是前列腺腺上皮细胞的特异性标记物。成熟的前列腺上皮细胞能分泌前列腺特异性酸性磷酸酶PSAP，正常前列腺产生的PSAP比前列腺癌多。前列腺癌的PSAP阳性率可达96.5%，非前列腺癌一般阴性。但需注意PSAP有时可与胰岛素瘤、类癌有交叉反应。PSAP除用于诊断前列腺癌外，还用于鉴别转移性前列腺癌。

此外，前列腺还存在前列腺特异性抗原PSA，有研究表明，PSAP与PSA同时存在的前列腺癌一般生长慢，预后好。

（九）VIII因子相关抗原F VIII）

主要来自血管内皮细胞，也可能存在于血小板和巨核细胞内。F VIII是内皮细胞的一种较特异的标记物，可用于诊断乳头状血管内皮增生、组织细胞样血管瘤和毛细血管瘤。F VIII在血管肉瘤常呈灶性分布。在Kaposi肉瘤，F VIII一般出现在分化较好的毛细血管内皮细胞胞浆内，在实性区分化差的梭形细胞瘤细胞内数量较少，常呈单个散在或簇状分布，也有人认为只在肿瘤间质中的血管呈阳性，真正的肉瘤细胞常呈阴性。淋巴管内皮不含F VIII，故可用来鉴别血管肉瘤和淋巴管肉瘤。

切片经胰蛋白酶消化后，可提高F VIII检出率。最近有报告F VIII的敏感性和特异性不如荆豆凝集素UEA-1。

（十）α1抗胰蛋白酶（AAT）、α1抗胰糜蛋白酶（ACT）和溶菌酶

都是存在于组织细胞、中性粒和单核细胞的蛋白酶，是组织细胞的标记物。

AAT曾认为是肝细胞癌、晚期胃癌的标记物，近来多与ACT和溶菌酶一起，用作组织细胞来源肿瘤的标记物。可用于鉴别恶性纤维组织细胞瘤和恶性组织细胞增生症与其它软组织肉瘤及某些恶性淋巴瘤。

（十一）癌胚抗原CEA

除结肠癌外，CEA还广泛存在于胃肠、胰、肺、乳腺、子宫、卵巢、膀胱等癌。可作为上皮性肿瘤的标记物，其在各种胃肠道腺癌中的阳性率比低分子量CK高。

CEA一般不存在于间皮或间皮瘤，肺腺癌一般CEA强阳性；CK在间皮瘤和肺腺癌都呈阳性。二者同时应用可鉴别间皮瘤和肺腺癌。

CEA在正常柱状上皮和分化好的腺癌，一般都表现为腔面细胞膜阳性强染。增生活跃的粘膜上皮和腺癌除腔面细胞膜染色较强外，胞浆也呈弥漫着色。胃肠未分化癌细胞呈弥漫胞浆阳性。皮肤鳞状上皮角质层以及皮肤、食管鳞癌角化珠及附近棘细胞都呈阳性反应。正常子宫颈非角化鳞状上皮阴性，随着上皮向非典型增生和原位癌演变，胞浆内渐呈阳性颗粒。移行细胞癌与鳞癌相似，呈弥漫性或灶性胞浆着色。

（十二）AFP

肝内不同程度异型增生的癌前细胞和肝癌细胞以及胚胎性肝细胞都能合成AFP。AFP也常出现于肝母细胞瘤中，但在胆管癌中常常阴性。在生殖细胞肿瘤中，AFP主要用于诊断卵黄囊瘤，其次为胚胎癌，但精原细胞瘤一般阴性。

（十三）EMA

广泛存在于各种类型的上皮，炎症或反应性增生的上皮含量可增加。肿瘤性上皮含量增加，特别是在分化差和未分化的上皮肿瘤中也常常能检出，但一般不见于间叶肿瘤。因而，EMA可作为上皮性分化的可靠标记物。

在正常腺上皮，EMA存在于细胞顶部腺腔面细胞膜。绝大多数乳腺、胃、肺、结肠、胆囊、子宫内膜等的腺癌呈EMA阳性。

在腺癌，除近腔面细胞膜阳性外，胞浆也阳性，常呈灶性分布。在单纯癌，条索状排列和分散的癌细胞绝大多数呈胞浆阳性。在实性癌巢，癌细胞周边胞膜都呈阳性。在前列腺癌和甲状腺癌，多呈阴性或少数癌细胞弱阳性。在正常移行上皮，EMA分布于表层细胞的表面胞膜移行细胞癌的大多数乳头表层细胞胞膜强染，胞浆呈阳性颗粒，基底部细胞弱阳性。正常鳞状上皮一般阴性，增生的鳞状上皮、原位癌可呈阳性，鳞癌多呈阳性，其分布与移行细胞癌相似。基底细胞癌一般阴性。涎腺肿瘤的腺样结构有时可呈阳性，其它成分阴性。在滑膜肉瘤，向上皮分化的成分呈阳性。上皮型脑膜瘤也有EMA存在。在神经外胚层肿瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、肝细胞癌均呈阴性。一般认为EMA有助于纤维性间皮瘤与其它肉瘤、梭形细胞鳞癌与恶黑、未分化癌与未分化肉瘤和恶性淋巴瘤、肝内低分化腺癌与肝细胞癌的鉴别。

（十四）LCA

存在于B、T、巨噬细胞、粒细胞等各种白细胞。LCA常与CEA、EMA、CK等上皮性标记物一起应用于恶性淋巴瘤与未分化瘤的鉴别；与NSE、S-100、desmin、myoglobin等联合应用于恶性淋巴瘤与肺小细胞未分化癌、某些神经内分泌癌、无黑色素性恶黑、胚横、神经母等的鉴别。

（十五）淋巴细胞亚群的表面标记物

B：CD20显示B系，CD19显示成熟B；各种Ig及重链、轻链显示各种功能的B。

T：CD45RO（或UCHL1）显示T系，CD4（OKT4）显示T辅助/诱导细胞，CD8显示T抑制/细胞毒细胞。

NK：CD16（Leu-11）显示。

单核/巨噬：AAT、ACT和溶菌酶显示，也可用CD14显示。

树突状细胞：CD21或CD35显示。

（参见P224表5-3；P228表5-5；P329表5-36）

（十六）增殖细胞核抗原PCNA

其表达与细胞增殖周期有关，G1期时表达逐渐增加，S期达高峰，而G2/M期时减少。PCNA多用于反映肿瘤细胞增殖状态。

二、肿瘤免疫组化诊断的应用

表2-19 小圆细胞恶性肿瘤的免疫组化鉴别

表2-20 梭形细胞恶性肿瘤的免疫组化鉴别

表2-21 常见肿瘤免疫组化标记物筛诊

（引自：张乃鑫）

肿瘤病理诊断基础-9

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第九节        肿瘤细胞超微结构诊断要点

一、有助于判断肿瘤细胞来源的一些超微结构

二、某些肿瘤的超微结构特点

 

转自华夏病理网论坛。