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NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

2018-03-11 15:24  阅读(85)  评论(0)  分类:专业

研究方法

本研究于20156月至20171月间在美国麻省总医院进行,使用NGS检测了22例晚期ALK融合阳性肺腺癌患者的血浆和肿瘤组织。

NGS平台
Illumina HiSeq 2500556基因,ALK融合变体检出限0.5%ALK耐药突变检出限1%。所有的ALK耐药突变使用基因组分析工具包进行基因分型验证。

■用药史和血浆采集时间

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

基因检测结果

ALK融合和突变

94%的患者为EML4-ALK,其中12例同时检测了配对的血浆和肿瘤组织,100%符合,见图2和图3

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

50%的患者血浆中检出ALK耐药突变,其中I1171N二例,G1202R五例,F1174C一例,F1174L一例,D1203N二例,E1210K一例。905号患者的F1174C/D1203N为顺式,990号患者的I1171N/G1202R不能确定是顺式还是反式。14例患者同时检测了肿瘤组织样本,其中5例检出ALK耐药突变,与血浆检测结果符合,见图4和表1

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

■其它基因改变

血浆和肿瘤组织样本中未检出EGERKRAS突变。只有1份肿瘤组织样本中检出MET扩增(拷贝数>25),而对应的血浆样本中为阴性,这是由于这份血浆样本的最大等位基因频率只有2%MET扩增基因丰度低于检出限。5例患者的肿瘤组织样本中检出TP53突变,其中3例与初诊时相同。

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

ALK融合和突变的丰度变化

ALK融合和突变的丰度变化通常是一致的,并且与治疗疗效直接相关,见图5。然而由于肿瘤的异质性,ALK融合和突变的丰度变化也可能不一致,见图6

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

919号患者,克唑替尼耐药时出现ALK 1196M,艾乐替尼耐药时新增G1202R,培美曲塞联合卡铂化疗时,ALK融合的丰度先降后增,ALK 1196MG1202R的丰度却没有增高,洛拉替尼无效,肿瘤快速进展,ALK 融合的丰度明显增高,检出GNAS BCL2L1扩增以及其它基因改变,ALK 1196MG1202R的丰度仍然低于检出限。


947号患者,克唑替尼6个月,布加替尼29个月,艾乐替尼6个月,耐药时检出ALKG1202R,洛拉替尼2个月,ALK G1202R的丰度迅速下降至低于检出限,然而ALK 融合的丰度明显增高,影像复查显示肺部病灶稳定,脑转移进展。

NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变

转自:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzODA5NDUzNw==&mid=2648635993&idx=1&sn=81dcfb5a106c9cbaaeed83eb5fc39d5e&chksm=f114cbffc66342e9c3eb74be3b381ed2018e84a98bd306e035ecd1c0bf6409839de1a7829763&mpshare=1&scene=1&srcid=0311dND8aLK1cCB5la5fQ1qX&pass_ticket=p7Db8aCUdujNc%2F17AutS%2BfyhpMVjGH7wWAjmZkJNx6%2BNscfDK%2FkpwJDBDqg8Sjs2#rd

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