我的博文

老药新用,靶向新星:NRG1融合基因

2018-03-11 15:16  阅读(66)  评论(0)  分类:专业

20175月,Gay[1]在《J Thorac Oncol》上发文,报道了两个有趣的案例:两位NRG1融合的肺癌患者通过二代EGFR-TKI阿法替尼治疗,PFS分别为12个月和10个月。案例1患者是一位42岁从不吸烟的男性白种人,肺腺癌伴随肝转移和颞骨转移,二代基因测序没有发现EGFRALKROS1KRAS等突变,只有TP53突变。患者在接受了4个周期的培美曲塞联合铂类化疗后,进行了RNA测序,发现其具有SLC3A2-NRG1基因融合,随后应用了阿法替尼(40mg qd)治疗,在服药2-3天后,患者咳嗽和气短症状便有了很大的改善。CTMRI显示原发肿瘤和颞骨转移灶都发生了明显缩小,疗效评估达到部分缓解(PR)并维持了12个月。案例2患者是一位62岁从不吸烟的男性白种人,诊断为早期肺癌,行右下肺切除术+淋巴结清扫。手术后几个月,发现了左肾上腺转移,二代测序显示只有TP53MYC基因突变,RNA测序发现患者具有CD74-NRG1基因融合,于是也应用了阿法替尼(40mgqd)治疗,疗效评估PR并维持了10个月。

201710月,Muscarella[2]在《J Thorac Oncol》上报道了一例CD74-NRG1融合基因ALK基因融合基因同时存在的晚期肺腺癌病人,患者为65岁从不吸烟的男性白种人,20125月病理诊断为印戒细胞肺腺癌伴随淋巴结、脾脏、骨转移,二代基因测序显示CD74-NRG1融合基因与ALK基因突变同时存在,患者随后接受了化疗和克唑替尼、色瑞替尼等多重治疗,存活至今已5年。

201712月,Cheema[3]也在《J Thorac Oncol上报道了一例拥有CD74-NRG1融合基因的肺腺癌病人,患者为62岁从不吸烟的亚洲女性,没有远处转移,肺部肿块穿刺证实病理类型为浸润性粘液腺癌,且没有检测到常见的EGFRALK等基因状态改变,由于肿瘤多发且不可切除,该患者接受了培美曲塞联合铂类化疗,病情得到一定的缓解。但随后患者的病情恶化,二代测序显示该患者具有CD74-NRG1融合,随后应用了阿法替尼(40mgqd)治疗,治疗2周后患者的症状得到了明显改善,影像学资料也显示肿瘤明显缩小,疗效评估为PR并维持了26周。

NRG1EGF配体家族的一员,通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号[4,5]NRG1信号参与了几个器官系统的发展和功能,疾病的发生和癌症发展过程[6-8]NRG1融合会导致HER2HER4信号通路持续活化,细胞增殖失控,导致肿瘤发生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因导致的HER2HER4通路的持续活化,诱导肿瘤细胞死亡[1]

20141月,CD74-NRG1融合基因首次由Fernandez-Cuesta[9]人在《Cancer Discov》报道,其通过对25例从未吸烟的KRASEGFR基因阴性的肺腺癌患者进行转录组测序,发现了CD74-NRG1融合基因占4%1/25,随后作者运用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)在15例浸润性粘液肺腺癌病人中,发现CD74-NRG1融合基因占27%4/15),提示了CD74-NRG1融合基因与浸润性粘液肺腺癌有着密切的关系。20146月,Nakaoku T[10]人在《Clin  Cancer Res》上首次报道了SLC3A2-NRG1融合基因,他们在从未吸烟的浸润性粘液肺腺癌病人中,发现6例患者拥有SLC3A2-NRG1融合基因,频率为17.6%6/34)。20147月,GowCH[11]人在《Med.Oncol》上也报道了台湾的一个小组在13例浸润性粘液肺腺癌中发现了1CD74-NRG1融合基因病人(8%)。

201412月,Dhanasekaran[12]人在《Nat Commun》上报道了NRG1新的融合伙伴:RBPMSSDC4

20157月,Yeonjoo[13]人在《J Thorac Oncol》上首次报道了1例拥有VAMP2-NRG1融合基因的非小细胞肺癌,作者运用RNA测序技术分析了100多例非小细胞肺癌患者,发现了1CD74-NRG1融合基因患者和1VAMP2-NRG1融合基因患者,其中AMP2-NRG1融合基因患者是一名67岁从未吸烟的女性,基因测序没有发现EGFRKRASBRAF基因突变和ALKROS1RET等融合基因。

20169月,Dong[14]也在《Oncotarget》上报道,通过二代测序检测59例浸润性粘液肺腺癌病人,NRG1融合为16例,融合伙伴SLC3A213例(81.25%),融合伙伴CD74-NRG13例(18.75%)。其中10NRG1融合并发KRAS基因突变(62.5%),2NRG1融合并发NRAS Q61L突变和EML4-ALK融合。

20175月,《Nat Med》杂志MSKCC癌症研究中心的采用MSK-IMPACT方法,开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究,他们对1万多名晚期癌症患者、接近300多种肿瘤进行二代基因测序,同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息,其中NRG1融合4例,非小细胞肺癌占0.13%2/1563),且均为肺腺癌,融合伙伴均为CD74;乳腺癌占0.08%1/978),融合伙伴为FOXA1原发灶未明肿瘤1例,融合伙伴为CD74[15]

随着二代基因测序技术的发展革新,越来越多新靶点被发现,如NRG1融合,针对这些靶点的靶向药也在不断发展中,同时其中老药新用也值得重视,阿法替尼用于NRG1融合具有很好的疗效,为更多患者带来希望。考虑到肿瘤的多样性,需开展有针对性的、全面的检测才能筛选出携带这些基因变异的患者,从而为患者提供基因靶向治疗的机会。


我要评论

0条评论